황련 6에 오수유 1을 넣었더니 berberine은 줄고 다른 성분은 늘었다

황련 6에 오수유 1을 넣었더니 berberine은 줄고 다른 성분은 늘었다

차고 쓴 약과 맵고 따뜻한 약의 배합을 혈중농도로 보니

좌금환(左金丸)은 비율부터 눈에 띕니다.

황련 뿌리줄기(황련) 6 : 오수유 열매(오수유) 1.

같은 양을 쓰는 조합이 아닙니다.

현대적으로 보면 황련에는 berberine·coptisine·palmatine·jatrorrhizine 같은 isoquinoline alkaloid가 있고, 오수유에는 dehydroevodiamine·evodiamine·rutaecarpine 계열이 있습니다.

그런데 이 두 약을 6:1로 합쳤을 때 모든 성분이 함께 증가하지 않았습니다.

오수유의 dehydroevodiamine은 혈중농도가 높아지고 황련의 coptisine은 낮아졌습니다. Yan 등, Fitoterapia, 2011.

배합이 서로 반대 방향의 PK를 동시에 만들 수 있다는 뜻입니다.

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1. 6:1은 단순한 전통 숫자가 아니라 실험변수다

Yan 등의 2011년 연구에서 좌금환은 황련과 오수유를 6:1 g/g으로 구성했습니다.

쥐에게 황련 단독, 오수유 단독, 좌금환을 투여하고 LC-MS/MS로 coptisine과 dehydroevodiamine을 추적했습니다.

좌금환에서는 두 성분 모두 단독투여 때와 상당히 다른 농도-시간곡선을 보였고 여러 개의 peak도 나타났습니다. Yan R et al. Fitoterapia. 2011;82(8):1152-1159.

즉 배합비는 단순히 "황련을 많이 넣었다"는 처방 설명이 아니라 실제 약동학을 결정하는 조건입니다.

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2. 오수유 성분은 올라갔는데 황련 성분은 내려갔다

Yan 등의 2011년 Fitoterapia 연구에서 좌금환 병용 후 dehydroevodiamine 평균 혈중농도는 오수유 단독보다 증가했습니다.

반대로 coptisine의 평균 혈중농도는 감소했습니다.

따라서 황련+오수유는 황련 성분 전부와 오수유 성분 전부가 함께 늘어나는 조합이 아닙니다. 한쪽 노출은 늘고 다른 쪽 노출은 줄어드는 성분 선택적 조절입니다.

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3. Berberine도 오수유를 넣자 최고농도가 절반 가까이 낮아졌다

Yan 등은 2012년 Iranian Journal of Pharmaceutical Research에서 황련 단독과 좌금환을 비교하며 berberine, palmatine, jatrorrhizine의 PK를 측정했습니다.

Berberine의 경우 황련 단독군에서 AUC₀–t 126.8±28.1 μg/L·h, Cmax 78.42±12.19 μg/L, Tmax 0.75±0.11 h였습니다.

좌금환에서는 AUC₀–t 69.7±52.9 μg/L·h, Cmax 40.06±12.15 μg/L, Tmax 1.50±0.89 h였습니다.

즉 최고농도는 낮아지고 최고농도에 도달하는 시간은 늦어졌습니다. Yan R et al. Iranian Journal of Pharmaceutical Research. 2012;11(3):949-957.

이것은 "오수유가 berberine 흡수를 강화한다"는 단순한 그림과 정반대입니다.

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4. 효과를 돕는다는 것이 반드시 혈중농도를 올린다는 뜻은 아니다

여기서 배합이론의 중요한 문제가 등장합니다.

약 B가 약 A를 보조한다면 흔히 A의 AUC와 Cmax가 올라갈 것으로 예상합니다.

하지만 좌금환에서는 황련 alkaloid의 Cmax가 오히려 내려가는 경우가 있습니다.

그럼에도 약쌍 전체의 약효는 오수유 자체의 새로운 약리작용, 농도 peak 완화, 노출시간 변화, 여러 표적의 역할분담으로 달라질 수 있습니다.

즉 보조효과와 PK 증가를 같은 뜻으로 보면 안 됩니다.

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5. '한열 배합'을 현대적으로 번역할 때 생기는 함정

전통적으로 황련과 오수유는 성질이 매우 다른 약재로 설명됩니다.

이를 현대적으로 황련=항염, 오수유=위장관 조절이라고 1:1 대응시키고 싶을 수 있습니다.

하지만 실제 PK 자료는 훨씬 복잡합니다. 오수유를 넣었더니 황련 alkaloid 노출이 줄고, 오수유의 일부 alkaloid 노출은 증가했습니다.

따라서 한열배합을 현대적으로 연구하려면 단순한 효능명칭보다 상대 약재의 흡수·대사·제거를 어떻게 재조정하는지까지 봐야 합니다.

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6. P-gp 하나로 모든 것을 설명할 수 있을까?

이후 Caco-2 연구에서는 좌금환과 역비율 처방에서 여러 alkaloid의 투과와 efflux ratio가 각각 다르게 변한다는 결과도 나왔습니다.

하지만 성분마다 이동 방향이 다르고, 모든 변화가 단일 transporter 하나로 설명된 것은 아닙니다.

따라서 현재는 P-gp 등 장수송체, 용해도와 이온화, 대사효소, 장내환경이 함께 관여할 가능성을 보는 것이 더 적절합니다.

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임상에서 설명한다면 '찬 약을 따뜻한 약이 중화한다'고만 말하지 않는다

임상적으로 좌금환을 설명한다면 저는 단순히 "차가운 황련의 성질을 따뜻한 오수유가 중화한다"고만 설명하지 않는 편이 정확하다고 봅니다.

현대 연구에서는 실제로 황련과 오수유가 서로의 혈중노출을 바꾸지만, 그 방향은 성분마다 다릅니다.

또 이 자료는 대부분 쥐 PK입니다.

사람에게 6:1 좌금환을 투여했을 때 동일한 AUC 변화가 재현되고 그것이 특정 위장질환의 임상효과와 직접 연결되는지는 별도로 검증해야 합니다.

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이 글 제목의 관찰 — berberine·coptisine은 줄고 dehydroevodiamine은 늘었다는 것 — 이 좌금환 전체를 설명하는 가장 압축된 그림입니다. 좌금환은 단일약재와 처방의 직접 PK 비교, 여러 alkaloid 동시분석, 장관 수송연구까지 존재해 근거가 비교적 직접적입니다.

핵심은 이것입니다. 배합은 상대 약재의 성분을 무조건 많이 흡수시키는 기술이 아닙니다. 어떤 성분은 낮추고 어떤 성분은 높이면서 처방 전체의 노출곡선을 다시 만드는 과정일 수 있습니다.

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참고문헌

1. Yan R, Wang Y, Shen W, Liu Y, Di X. Comparative pharmacokinetics of dehydroevodiamine and coptisine in rat plasma after oral administration of single herbs and Zuojinwan prescription. Fitoterapia. 2011;82(8):1152-1159. DOI: 10.1016/j.fitote.2011.07.012. PMID: 21816210.

2. Yan R, Wang Y, Liu Y, Di X. Comparative Pharmacokinetics of Berberine, Palmatine and Jatrorrhizine in Rat Plasma after Oral Administration of Rhizoma coptidis and Zuojinwan Using LC-MS/MS. Iranian Journal of Pharmaceutical Research. 2012;11(3):949-957. PMID: 24250523. PMCID: PMC3813130.

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