과루에 해백을 더했더니 quercetin이 몸에 더 오래 남았다?

과루에 해백을 더했더니 quercetin이 몸에 더 오래 남았다?

2:1 약쌍은 흡수만 바꾼 것이 아니라 콜레스테롤 배출·ferroptosis·lipophagy까지 건드렸다

약재 하나를 더했더니 원래 약재에 들어 있던 성분이 몸에 더 많이 들어오고 더 천천히 빠져나간다면 어떨까요?

과루 열매(과루·Trichosanthis Fructus)+해백 비늘줄기(해백·Allii Macrostemonis Bulbus)에서는 실제로 이런 약동학 변화가 관찰됐습니다.

2015년 쥐 연구에서 해백을 함께 넣자 과루의 quercetin은 흡수와 분포가 증가하고, 제거는 감소하며, 생체이용률은 증가하는 방향을 보였습니다.

그 뒤 연구는 더 확장됐습니다.

2022년에는 과루+해백이 단독약재보다 동맥경화 병변을 더 크게 줄이는 결과가 나왔고, 2024년에는 reverse cholesterol transport, Nrf2-ferroptosis, P2RY12-lipophagy라는 서로 다른 기전까지 등장했습니다.

이 약쌍은 전통에서 말하는 '가슴이 막히고 아픈 상태'를 현대적으로 설명할 때 약효와 약동학이 동시에 움직이는 사례로 볼 수 있습니다.

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1. 과루와 해백은 왜 2:1로 연구될까?

현대 과루+해백 연구에서는 두 약재를 흔히 2:1 질량비로 사용합니다.

Liu 등의 2022년 연구에서는 과루 4 g/kg과 해백 2 g/kg에 대응하는 과루+해백 6 g/kg을 비교했고, 2024년 Liu 등의 연구에서도 과루 80 g과 해백 40 g을 이용해 2:1 추출물을 만들었습니다.

과루에는 flavonoid, triterpenoid, fatty acid 등 다양한 성분이 존재합니다. 해백은 Allium 계열 특유의 sulfur compound와 steroidal saponin·flavonoid 등이 연구됩니다.

따라서 과루와 해백은 같은 물질을 겹쳐 넣는 처방이 아닙니다.

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2. 2015년에는 먼저 quercetin의 PK가 달라지는 것을 확인했다

Yan 등은 2015년 Zhong Yao Cai에서 생쥐에게 과루 단독 달임액과 과루+해백 달임액을 경구투여하고 HPLC-DAD로 혈중 quercetin을 측정했습니다.

두 군의 quercetin은 모두 two-compartment model에 적합했지만, t1/2α, t1/2β, AUC, Cmax, Tmax, Ka, CL/F, V/F 등 여러 약동학 파라미터에서 유의한 차이가 나타났습니다.

연구진은 해백을 같이 사용하면 과루 quercetin의 흡수와 분포가 촉진되고 제거는 감소하며 생체이용률이 증가한다고 해석했습니다. Yan HY et al. Zhong Yao Cai. 2015;38(7):1472-1475.

이것은 단순 효능예측이 아니라 실제 혈액에서 상대 약재의 성분을 추적한 배합연구입니다.

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3. 그러나 quercetin 하나가 이 약쌍의 전부는 아니다

여기서 흔히 생기는 오류가 있습니다. 과루+해백을 넣으면 quercetin이 늘어나고, 그것으로 모든 약효를 설명할 수 있다고 보는 방식입니다.

2022년 Liu 등의 Frontiers in Pharmacology 연구에서는 HPLC-Q-TOF-MS로 과루+해백에서 43개의 화합물을 직접 확인했고, 기존 체내대사 자료까지 포함해 분석에는 48개 주요 성분이 사용됐습니다.

즉 quercetin은 한 후보성분일 뿐입니다. 실제 처방에서는 여러 flavonoid와 saponin, 기타 화합물이 동시에 체내로 들어올 수 있습니다.

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4. 2022년에는 '약쌍이 단독보다 나은가?'를 직접 비교했다

Liu 등은 2022년 Frontiers in Pharmacology에서 ApoE⁻/⁻ 생쥐에게 지방 21%, cholesterol 0.15%가 포함된 고지방식이를 10주 동안 먹여 동맥경화 모델을 만들었습니다.

그 뒤 과루+해백 6 g/kg, 과루 4 g/kg, 해백 2 g/kg, atorvastatin 10 mg/kg을 비교했습니다.

Liu 등의 2022년 연구에서 과루+해백 6 g/kg은 대동맥의 plaque와 collagen deposition을 감소시켰으며 과루 단독 또는 해백 단독보다 항동맥경화 효과가 더 강한 방향을 나타냈습니다.

IL-1β, TNF-α, ALOX5 등 일부 염증지표의 감소도 약쌍에서 단독약재보다 더 컸습니다. 혈중 지질과 eNOS·VCAM-1·ICAM-1 등 혈관내피 관련 지표에서도 약쌍의 효과가 일부 단독군보다 우수했습니다. Liu Y et al. Frontiers in Pharmacology. 2022;13:941400.

이 연구는 중요한 장점을 가집니다. 지금까지의 일부 처방연구와 달리 과루 단독, 해백 단독, 과루+해백을 실제로 같은 동물모델에서 비교했기 때문입니다. 따라서 이 조합은 pair-specific benefit에 대한 근거가 비교적 좋은 편입니다.

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5. 2024년에는 콜레스테롤을 '낮추는 것'이 아니라 '내보내는 길'을 봤다

콜레스테롤 문제를 단순히 혈중 LDL 숫자로만 보면 중요한 과정 하나를 놓칩니다. 세포 속에 쌓인 cholesterol을 밖으로 내보내고 HDL을 통해 간으로 되돌리는 reverse cholesterol transport(RCT)입니다.

Liu 등은 2024년 Current Neurovascular Research에서 과루 80 g+해백 40 g을 50% ethanol로 추출해 2:1 GXE를 만들었습니다.

ApoE⁻/⁻ 생쥐에는 3, 6, 12 g/kg을 투여했고, RAW264.7 macrophage에는 ox-LDL 50 μg/mL로 foam cell을 만든 뒤 GXE 0.5, 1, 2 mg/mL를 처리했습니다.

그 결과 GXE는 세포의 total cholesterol과 free cholesterol을 낮추고 ApoA-1과 HDL로의 cholesterol efflux를 증가시켰습니다. 동시에 ABCA1, ABCG1, SR-BI 단백질 발현이 증가했습니다.

그리고 PPARγ 억제제를 처리하자 이런 효과가 약해졌습니다. Liu Y et al. Current Neurovascular Research. 2024;21(2):214-227.

즉 과루+해백이 PPARγ 관련 신호를 거쳐 ABCA1/ABCG1/SR-BI를 늘리고, 세포 안 cholesterol 배출이 늘면서 HDL·ApoA-1을 통한 reverse cholesterol transport가 촉진될 가능성이 있다는 구조입니다.

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6. 같은 해에는 '철에 의한 세포사멸'까지 등장했다

동맥경화에서 혈관내피세포가 손상되는 과정에는 여러 종류의 세포사멸이 관여합니다. 그중 ferroptosis는 철 의존적인 lipid peroxidation이 축적되는 세포사멸 형태입니다.

Zhu 등은 2024년 Journal of Ethnopharmacology에서 고지방식이 ApoE⁻/⁻ 생쥐와 ox-LDL로 손상시킨 HUVEC를 이용했습니다.

과루+해백 투여 후 대동맥 병변과 내피손상이 완화됐고, GSH와 SOD는 증가, LPO와 MDA는 감소하는 방향이 관찰됐습니다.

세포에서는 ferroptosis inducer인 Erastin을 사용했을 때 약쌍의 보호효과가 약해졌습니다. 또 Nrf2 억제제 ML385를 처리하면 anti-ferroptosis 효과가 역전됐습니다.

연구진은 Nrf2가 SLC7A11을 거쳐 GPX4 등 항산화 방어를 이끄는 경로를 통해 ferroptosis를 억제하는 것을 주요 경로로 제시했습니다. Zhu L et al. Journal of Ethnopharmacology. 2024;326:117892.

즉 이 약쌍은 cholesterol만 움직이는 것이 아니라 혈관내피세포가 lipid peroxide를 견디는 능력에도 영향을 줄 가능성이 있습니다.

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7. 그리고 또 다른 2024년 연구에서는 지방방울을 '먹어 치우는' lipophagy가 나왔다

거품세포는 macrophage만 만드는 것이 아닙니다. 혈관 평활근세포(VSMC)도 지질을 많이 축적하면 foam cell과 비슷한 상태로 변할 수 있습니다.

Bao 등은 2024년 Phytomedicine에서 고지방식이 ApoE⁻/⁻ 생쥐와 ox-LDL 처리 VSMC를 이용해 과루+해백의 lipophagy를 조사했습니다.

Lipophagy는 세포 안의 lipid droplet을 autophagosome으로 포획해 lysosome에서 분해하는 과정입니다.

과루+해백은 P2RY12, p62, PLIN2를 낮추고 LC3-II를 증가시키며 autophagosome을 늘렸습니다.

그런데 lipophagy inhibitor인 chloroquine과 P2RY12 agonist인 ADPβ를 사용하면 이 효과가 사라지는 방향을 보였습니다.

Bao 등은 혈중에서 확인한 17개 약쌍성분 가운데 albiflorin, apigenin, luteolin, kaempferol, 7,8-dihydroxyflavone, hesperetin 등을 P2RY12 관련 후보성분으로 제시했습니다. Bao Y et al. Phytomedicine. 2024;128:155341.

따라서 또 다른 경로는 과루+해백이 P2RY12를 억제하는 방향으로 lipophagy를 늘리고, lipid droplet 분해가 늘면서 VSMC의 foam cell 형성이 줄어드는 그림입니다.

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8. 하나의 약쌍에서 왜 이렇게 서로 다른 기전이 계속 나올까?

과루+해백을 지금까지의 연구만 놓고 보면 quercetin PK, 염증, 혈관내피, reverse cholesterol transport, ferroptosis, lipophagy가 모두 등장합니다.

이것을 보고 "한약은 수백 가지 표적을 모두 치료한다"고 말하면 너무 쉽게 결론을 내린 것입니다.

더 정확한 해석은 이렇습니다. 동맥경화 자체가 지질축적, 혈관내피 손상, 염증, 거품세포 형성, 산화스트레스, 세포사멸 등 여러 과정으로 구성돼 있기 때문에, 복합성분 약쌍을 서로 다른 실험모델로 조사하면 질환의 서로 다른 층에서 효과가 포착될 수 있다는 것입니다.

또 모든 경로가 한 사람의 몸에서 동일한 강도로 동시에 작동한다는 것도 아직 입증되지 않았습니다.

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9. 이것이 상수·상사의 현대적 사례라면 '효과를 더한다'보다 훨씬 복잡하다

과루+해백에서는 세 층의 배합효과가 보입니다.

첫 번째 — PK. 해백을 더하면 과루 quercetin의 흡수·분포·제거가 달라집니다.

두 번째 — 직접 효능 비교. ApoE⁻/⁻ 생쥐에서 2:1 약쌍이 과루 또는 해백 단독보다 일부 동맥경화·염증·지질 지표에서 더 강했습니다.

세 번째 — 역할분담. 한쪽에서는 cholesterol efflux, 한쪽에서는 ferroptosis, 또 다른 층에서는 lipophagy와 내피염증이 변화합니다.

따라서 전통에서 약을 서로 돕는다고 표현했던 현상을 현대적으로 번역한다면 효능을 단순히 더한다보다 상대 성분의 PK를 바꾸고, 서로 다른 병리축을 동시에 보완한다에 더 가깝습니다.

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임상에서는 '혈관을 뚫어 주는 천연약'이라고 설명하지 않는다

임상적으로 과루와 해백을 설명해야 한다면 저는 "막힌 혈관을 뚫어 주는 약"이라고 표현하지 않는 편이 맞다고 봅니다.

ApoE⁻/⁻ 동물에서는 plaque 면적이 줄었고, 세포실험에서는 cholesterol efflux·ferroptosis·lipophagy가 바뀌었습니다.

하지만 이것은 이미 좁아진 사람의 관상동맥을 물리적으로 다시 넓힌다는 뜻이 아닙니다.

협심증이나 심근경색이 의심되는 흉통은 응급평가가 우선이며, 동물실험의 약재용량을 근거로 과루·해백을 자가복용해서는 안 됩니다.

또 quercetin의 AUC가 증가한다는 사실은 효과 증가 가능성과 동시에 노출 증가에 따른 상호작용 가능성도 생각해야 한다는 뜻입니다.

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이 약쌍의 근거는 시간 순으로 보면 계속 확장돼 왔습니다. 2015년에는 PK 하나만 확인됐고, 2022년에는 약쌍이 단독약재보다 낫다는 직접 비교가 나왔고, 2024년 한 해에만 서로 다른 저널에서 콜레스테롤 배출·ferroptosis·lipophagy라는 세 기전이 각각 보고됐습니다. 매번 새로운 저널, 새로운 실험모델에서 같은 약쌍을 다른 각도로 다시 검증했다는 점이 이 조합의 근거를 두텁게 만듭니다.

굳이 등급을 매기면 A에 가까운 전임상 직접근거로 볼 수 있습니다. 다만 A는 어디까지나 전임상 pair-specific evidence가 비교적 강하다는 뜻이며, 사람의 심혈관 사건을 감소시킨다는 임상적 A등급 근거라는 뜻은 아닙니다.

좋은 배합은 약효 두 개를 더하는 것이 아니라, 상대 성분이 몸에 들어오고 빠져나가는 시간부터 세포가 지방을 처리하고 죽음을 피하는 방식까지 바꿀 수 있다.

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참고문헌

1. Yan HY, Zou CC, Wei ML, Huang X, Zhang YH, Chen XJ. Influence of the Compatibility of Gualou and Xiebai on Pharmacokinetics of Quercetin in Gualou. Zhong Yao Cai. 2015;38(7):1472-1475. PMID: 26946846.

2. Liu Y, Zhong H, Xu P, Zhou A, Ding L, Qiu J, Wu H, Dai M. Deciphering the combination mechanisms of Gualou-Xiebai herb pair against atherosclerosis by network pharmacology and HPLC-Q-TOF-MS technology. Frontiers in Pharmacology. 2022;13:941400. DOI: 10.3389/fphar.2022.941400. PMID: 36120369.

3. Liu Y, Wang T, Ding L, Li Z, Zhang Y, Dai M, Wu H. Extract of Gualou-Xiebai Herb Pair Improves Lipid Metabolism Disorders by Enhancing the Reverse Cholesterol Transport in Atherosclerosis Mice. Current Neurovascular Research. 2024;21(2):214-227. DOI: 10.2174/0115672026308438240405055719. PMID: 38629368.

4. Zhu L, Bao Y, Liu Z, Liu J, Li Z, Sun X, Zhou A, Wu H. Gualou-Xiebai herb pair ameliorate atherosclerosis in HFD-induced ApoE-/- mice and inhibit the ox-LDL-induced injury of HUVECs by regulating the Nrf2-mediated ferroptosis. Journal of Ethnopharmacology. 2024;326:117892. DOI: 10.1016/j.jep.2024.117892. PMID: 38350505.

5. Bao Y, Zhu L, Wang Y, Liu J, Liu Z, Li Z, Zhou A, Wu H. Gualou-Xiebai herb pair and its active ingredients act against atherosclerosis by suppressing VSMC-derived foam cell formation via regulating P2RY12-mediated lipophagy. Phytomedicine. 2024;128:155341. DOI: 10.1016/j.phymed.2024.155341. PMID: 38518636.

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