두충과 속단을 같이 쓰면 뼈가 더 단단해질까?

두충과 속단을 같이 쓰면 뼈가 더 단단해질까?

골밀도만 봤더니 놓쳤다 — 골절이 붙을 때 뼈와 혈관은 같이 자라고 있었다

골다공증 연구라고 하면 흔히 골밀도부터 생각합니다.

하지만 뼈가 실제로 부러진 뒤 다시 붙는 과정은 골밀도 하나로 설명되지 않습니다.

새로운 뼈를 만드는 osteoblast, 오래된 뼈를 제거하는 osteoclast, 그리고 골절부위로 산소와 영양분을 공급하는 혈관이 동시에 움직여야 합니다.

이 복잡한 과정을 보기 좋은 두 약재가 있습니다.

두충나무 껍질(두충·Eucommiae Cortex)+속단 뿌리(속단·Dipsaci Radix)입니다.

두 약재를 1:1로 사용하는 두중환(Du-Zhong-Wan, DZW)은 골다공증 동물모델뿐 아니라 최근에는 실제 골절모델에서도 연구됐습니다.

그런데 후속 연구에서 나온 가장 흥미로운 결과는 단순한 골밀도 증가가 아니었습니다.

골절부위의 H-type 혈관과 SLIT3라는 혈관-골형성 연결 신호가 함께 변했습니다.

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1. 두충과 속단은 비슷한 약효를 말하지만 성분은 다르다

두충나무 껍질에는 geniposidic acid, loganic acid, pinoresinol diglucoside, chlorogenic acid 등 iridoid·lignan·phenolic 계열 성분이 존재합니다.

속단 뿌리에서는 asperosaponin VI, akebia saponin D, triterpenoid saponin, iridoid glycoside 계열이 중요하게 연구됩니다.

따라서 두충과 속단은 같은 골형성 성분을 두 배로 넣는 배합이 아닙니다.

실제로 Tian 등의 2022년 Journal of Ethnopharmacology 연구에서 두 약재를 1:1로 만든 DZW를 분석했을 때 geniposidic acid, loganic acid, caffeic acid, chlorogenic acid, pinoresinol diglucoside 등 여러 성분이 확인됐습니다.

즉 처방 수준에서는 서로 다른 화학계열이 하나의 골재형성 환경에 동시에 들어옵니다.

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2. 2016년에는 먼저 '골다공증 자체'를 시험했다

Li 등은 2016년 Pharmaceutical Biology에서 암컷 Sprague-Dawley 쥐의 난소를 제거해 폐경 후 골다공증과 유사한 골감소 모델을 만들었습니다.

총 60마리를 이용했고, 난소절제 후 5주째부터 두충+속단 1:1 물추출물을 투여해 12주 동안 관찰했습니다. DZW 용량은 2~6 g/kg/day 범위였습니다.

Li 등의 2016년 연구에서 두충+속단 투여 후 대퇴골 골밀도, 해면골량, 골미세구조, 세 점 굽힘검사에서의 골강도가 난소절제 모델보다 개선됐습니다.

또 골흡수 지표인 TRACP-5b는 감소하고 osteocalcin은 증가하는 방향이 관찰됐습니다. Li F et al. Pharmaceutical Biology. 2016;54(9):1857-1864.

즉 난소절제로 골흡수가 늘고 골형성 균형이 무너지면서 골밀도·골강도가 저하됐던 상태에서, 두충+속단 투여 후 TRACP-5b가 줄고 osteocalcin이 늘면서 골재형성 균형이 개선되는 방향으로 BMD·미세구조·기계적 강도가 함께 좋아진 것입니다.

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3. 그런데 이 연구만으로 '두 약재의 시너지'를 증명했다고 할 수는 없다

여기서 중요한 한계가 있습니다.

Li 등의 2016년 연구는 두충 단독 vs 속단 단독 vs 두충+속단을 모두 같은 조건에서 비교한 연구가 아닙니다.

즉 두충+속단 처방이 효과가 있었다는 것은 확인했지만, 두충 효과와 속단 효과를 더한 것보다 얼마나 더 컸는가라는 pair-specific synergy를 계산한 것은 아닙니다.

이 차이는 상당히 중요합니다. 전통적으로 두 약재를 같이 썼다는 사실과, 현대적으로 두 성분 사이의 상승작용이 증명됐다는 것은 다른 문제입니다.

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4. 2022년에는 골다공증에 '실제 골절'을 추가했다

Tian 등은 2022년 Journal of Ethnopharmacology에서 실험을 한 단계 더 어렵게 만들었습니다.

C57BL/6 생쥐의 난소를 제거한 뒤 5주 동안 골다공증 상태를 만든 후, 한쪽 대퇴골에 개방성 횡골절을 만들었습니다. 그리고 다시 3주 동안 골절회복을 관찰했습니다.

Tian 등의 2022년 연구에서 두충+속단 1:1 DZW는 bone volume 증가, trabecular number 증가, bone formation rate 증가, bone erosion area 감소를 나타냈습니다.

골절부위의 callus 형성도 촉진됐고, 기계적 시험에서는 stiffness와 ultimate load가 증가했습니다. Tian S et al. Journal of Ethnopharmacology. 2022;295:115399.

즉 이 연구에서는 단순히 X-ray상 뼈가 많아진 것을 넘어 실제로 부러진 뼈가 얼마나 구조적으로 잘 회복됐는가까지 측정한 것입니다.

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5. 가장 흥미로운 것은 골세포가 아니라 'H-type 혈관'이었다

뼈에는 특별한 미세혈관이 있습니다.

그중 CD31과 endomucin(EMCN)을 모두 높게 발현하는 H-type vessel은 골형성과 밀접하게 연결돼 있습니다. 골아세포 전구세포가 많이 존재하는 부위와 가까이 분포하고, 새로운 뼈가 만들어지는 과정과 혈관신생을 연결합니다.

Tian 등의 2022년 Journal of Ethnopharmacology 연구에서 두충+속단 DZW 투여 후 골절부위와 metaphysis에서 CD31과 endomucin 발현이 증가했습니다. 또 proangiogenic factor인 SLIT3도 증가했습니다.

연구진은 BMSC의 osteoblast 분화과정에서도 DZW에 의해 SLIT3가 증가하는 현상을 관찰했습니다.

즉 두충+속단이 골아세포 분화를 늘리고 SLIT3를 증가시키면서 H-type vessel 형성을 촉진하고, 그 결과 골절부위 혈관 공급이 늘어 osteogenesis와 angiogenesis가 결합되며 골절회복이 촉진될 가능성이 있다는 구조입니다.

즉 '뼈를 튼튼하게 한다'는 현상을 현대적으로 풀면 뼈세포만이 아니라 뼈에 혈액을 공급하는 미세혈관까지 포함해야 할 수 있다는 뜻입니다.

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6. 그렇다면 RANKL·OPG·AKT·MAPK도 실제로 확인됐을까?

여기서는 근거의 층위를 나눠야 합니다.

Feng 등은 2022년 RSC Advances에서 두충+속단 약쌍을 대상으로 network pharmacology와 molecular docking을 수행했습니다.

연구에서는 50개의 후보활성성분, 895개의 약쌍 관련 표적, 골다공증과 겹치는 144개의 표적이 도출됐습니다.

AKT1, MAPK1, MAPK3 등이 주요 network target으로 제시됐고, 분석상 특히 osteoclast differentiation pathway가 중요하게 나타났습니다. Feng S et al. RSC Advances. 2022;12:2181-2195.

RANKL-RANK 신호는 RANK를 거쳐 TRAF6, MAPK/PI3K-AKT/NF-κB를 통해 osteoclast 분화로 이어질 수 있습니다.

하지만 이 연구의 핵심은 예측과 docking입니다. 따라서 두충+속단이 AKT1·MAPK1·MAPK3에 작용할 가능성이 있다까지는 말할 수 있지만, "두충+속단이 RANKL을 직접 억제해서 골다공증을 치료한다"고 확정하면 근거를 넘어섭니다.

반대로 앞서 본 SLIT3·CD31·EMCN 결과는 실제 동물조직과 세포에서 측정했기 때문에 훨씬 직접적인 근거입니다.

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7. '두충의 geniposidic acid + 속단의 asperosaponin VI'가 정답일까?

아직 그렇게 말할 수 없습니다.

두충에서는 geniposidic acid나 pinoresinol diglucoside가, 속단에서는 asperosaponin VI가 각각 골대사 관련 연구에서 자주 등장합니다.

하지만 geniposidic acid와 asperosaponin VI를 정확한 비율로 같이 처리했을 때 SLIT3가 얼마나 증가하고, H-type vessel이 얼마나 늘어나며, 골절강도가 얼마나 좋아지는지까지 직접 연결한 연구는 별개의 문제입니다.

즉 현재 확인된 것은 두충+속단 전체 처방 효과와 각 약재의 후보활성성분입니다. 두 가지 사이의 정확한 molecular bridge는 아직 완성되지 않았습니다.

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8. 임상에서는 '골밀도를 올리는 천연 골다공증약'이라고 설명하지 않는다

임상적으로 두충과 속단을 환자에게 설명한다면 저는 "골밀도를 올려 주는 천연 골다공증약"이라고 단순하게 설명하지 않는 편이 맞다고 봅니다.

난소절제 동물에서는 골밀도와 미세구조가 개선됐고, 골다공증성 골절모델에서는 H-type vessel과 SLIT3를 포함한 골절회복 경로가 변화했습니다.

그러나 이 결과는 사람이 두충+속단을 복용했을 때 고관절 골절이나 척추골절 위험이 실제로 얼마나 감소하는지를 보여주는 임상시험과는 다릅니다.

특히 골다공증은 골밀도뿐 아니라 연령, 낙상위험, 비타민 D, 신장기능, 호르몬 상태, 기존 골절력 등 여러 요인을 같이 봐야 합니다.

따라서 동물연구의 g/kg 용량을 사람에게 직접 환산해 자가복용하는 것은 적절하지 않습니다.

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골다공증 쪽 근거(골밀도·미세구조·기계적 강도)와 골절회복 쪽 근거(H-type vessel·SLIT3)는 서로 다른 두 논문에서 나왔지만 방향이 일치합니다. 다만 이 둘 어디에도 두충 단독·속단 단독·약쌍을 나란히 놓고 "약쌍이 정말 더 낫다"를 계산한 실험은 없습니다. 처방 자체의 효과는 반복 확인됐지만, 배합의 필요성 자체는 아직 별도로 검증할 부분으로 남아 있는 셈입니다.

이번 편에서 가장 중요한 문장은 이것입니다. 뼈를 만드는 배합은 골세포만 움직이는 것이 아니라, 골세포가 살아갈 혈관환경까지 동시에 바꿀 수 있다.

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참고문헌

1. Li F, Yang X, Bi J, Yang Z, Zhang C. Antiosteoporotic activity of Du-Zhong-Wan water extract in ovariectomized rats. Pharmaceutical Biology. 2016;54(9):1857-1864. DOI: 10.3109/13880209.2015.1133657. PMID: 26760929.

2. Tian S, Zou Y, Wang J, Li Y, An BZ, Liu YQ. Protective effect of Du-Zhong-Wan against osteoporotic fracture by targeting the osteoblastogenesis and angiogenesis couple factor SLIT3. Journal of Ethnopharmacology. 2022;295:115399. DOI: 10.1016/j.jep.2022.115399. PMID: 35649495.

3. Feng S, Wang T, Fan L, An X, Ding X, Wang M, Zhai X, Cao Y, He J, Li Y. Exploring the potential therapeutic effect of Eucommia ulmoides-Dipsaci Radix herbal pair on osteoporosis based on network pharmacology and molecular docking technology. RSC Advances. 2022;12:2181-2195. DOI: 10.1039/D1RA05799E. PMID: 35425231.

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