군신좌사는 옛날식 복합약 설계법이었을까?

현대 시스템 약리학으로 다시 읽는 군·신·좌·사

한약 처방을 보면 한 가지 약재만 들어가는 경우보다 여러 약재가 함께 들어가는 경우가 훨씬 많습니다.

그런데 옛사람들은 약재를 그냥 여러 개 섞은 것이 아니라 각각에 역할을 부여했습니다.

가장 중요한 약을 군약(君藥), 군약을 돕는 약을 신약(臣藥), 부족한 부분을 보완하거나 독성·부작용을 조절하는 약을 좌약(佐藥), 전체 약재를 조화시키거나 작용 방향을 조절하는 약을 사약(使藥)이라고 했습니다.

이것이 바로 군신좌사(君臣佐使)입니다.

전통 문헌에서는 이와 같은 처방 구성 원리가 일찍부터 제시되었으며, 현대 한약학에서도 군약은 주된 병증을 담당하고 신약은 이를 보조하며, 좌약과 사약은 보완·조절 역할을 맡는 구조로 설명합니다.

그런데 이 개념을 현대 약리학으로 보면 상당히 흥미로운 모습이 나타납니다.

현대 의학에서도 복잡한 질환을 치료할 때 한 가지 약만 사용하는 것이 아니라 서로 다른 역할을 가진 여러 약을 함께 사용하는 병용요법을 사용하기 때문입니다.

군신좌사를 현대적인 언어로 바꾸면 대략 다음과 같이 생각해 볼 수 있습니다.

군약은 주된 약리효과를 만드는 핵심 작동제입니다.

신약은 같은 효과를 강화하거나 다른 경로에서 군약을 지원하는 보조 작동제입니다.

좌약은 부수적인 증상을 처리하거나 독성과 부작용을 줄이는 보조제입니다.

사약은 여러 성분의 흡수·분포·대사나 전체적인 약리작용을 조절하는 조정자와 비슷하게 볼 수 있습니다.

다만 이것은 이해를 돕기 위한 현대적 비유이지, 군·신·좌·사가 현대 약물개발의 네 종류와 정확하게 1대1로 대응한다는 뜻은 아닙니다. 현대 연구에서도 군신좌사의 분자적 의미를 밝히려는 시도가 활발하지만 아직 모든 처방에서 명확하게 검증된 것은 아닙니다.

1. 현대 약리학은 왜 한 가지 성분보다 여러 성분을 볼까?

예전의 약리학은 흔히 하나의 약물이 하나의 핵심 표적에 작용하는 방식으로 설명되었습니다.

하지만 실제 질환은 그렇게 단순하지 않습니다.

예를 들어 기침이 있는 호흡기 질환 하나만 보더라도

• 기관지 수축
• 염증
• 점액분비
• 기침반사
• 혈관반응
• 면역반응

등 여러 생리현상이 동시에 일어날 수 있습니다.

한 성분이 이 모든 현상을 완벽하게 조절하기는 어렵습니다.

그래서 현대의 시스템 약리학에서는 약을 하나의 표적만 보는 것이 아니라 여러 성분이 여러 표적과 어떻게 연결되는지를 네트워크 형태로 분석합니다.

한약 연구에서도 최근에는 처방 → 약재 → 성분 → 표적 → 생물학적 경로 → 표현형이라는 연결 구조를 분석하는 방식이 많이 사용됩니다.

즉 군신좌사를 현대적으로 보면 이런 구조를 생각해 볼 수 있습니다.

여러 약재

↓

수십~수백 개의 화학성분

↓

여러 단백질·효소·수용체

↓

여러 신호전달경로

↓

하나의 최종 치료목표

이것이 흔히 말하는 다성분·다표적 작용입니다.

2. 군약은 현대적으로 무엇과 비슷할까?

군약은 처방의 핵심 치료목표를 담당하는 약재입니다.

현대적으로 표현하면 primary pharmacodynamic driver, 즉 전체 처방에서 가장 중요한 약력학적 방향을 만드는 성분군에 가깝다고 볼 수 있습니다.

여기서 중요한 점은 군약이 반드시 단일 화학성분 하나를 의미하지 않는다는 것입니다.

예를 들어 마황탕에서 군약으로 설명되는 마황 줄기(마황)에는 대표적으로

• ephedrine
• pseudoephedrine
• N-methylephedrine

등 여러 alkaloid가 존재합니다.

따라서 현대적으로는 마황이라는 약재 전체 안에 있는 여러 성분 가운데 일부가 핵심 약리작용을 담당한다고 보는 것이 더 정확합니다.

3. 실제 예로 마황탕을 살펴보자

마황탕은 군신좌사를 설명할 때 자주 등장하는 대표적인 처방입니다.

전통적인 구성은 다음과 같습니다.

• 마황 줄기(마황)
• 계피나무 어린 가지(계지)
• 살구씨(행인)
• 감초뿌리(감초)

전통적으로는 마황을 군약, 계지를 신약, 행인을 좌약, 감초를 사약으로 해석합니다.

2013년 마황탕을 대상으로 한 시스템 약리학 연구에서는 ADME 특성과 약물-표적 네트워크 등을 이용해 처방 속 여러 성분과 표적을 분석했습니다. 이후 리뷰에서도 이 연구가 군신좌사의 현대 시스템 약리학적 해석 사례로 소개됐습니다. 연구에서는 마황에서 ephedrine·pseudoephedrine 등을, 계지에서 cinnamaldehyde·cinnamic acid 등을, 살구씨에서 amygdalin 관련 성분 등을, 감초에서 glycyrrhizic acid 계열 등을 후보 활성성분으로 분석했습니다.

다만 이 연구는 네트워크·계산모델이 상당 부분 포함된 시스템 약리학 연구이므로 모든 예측을 실제 사람에서 입증된 분자기전으로 받아들여서는 안 됩니다.

4. 군약: 마황 줄기에는 무엇이 들어 있을까?

마황의 대표적인 성분은 ephedrine 계열 alkaloid입니다.

대표적으로

• ephedrine
• pseudoephedrine
• methylephedrine

등이 있습니다.

이들 성분은 교감신경계와 관련된 작용을 통해 기관지, 혈관, 심혈관계 등에 영향을 줄 수 있습니다.

따라서 마황탕 전체에서 마황은 강하고 비교적 직접적인 생리반응을 만드는 중심 약재로 이해할 수 있습니다.

현대식으로 단순화하면

마황

↓

ephedrine 계열

↓

adrenergic signaling 등에 영향

↓

기관지·혈관·교감신경계 반응

↓

처방의 주요 약리효과 형성

이라는 구조입니다.

그래서 마황이 군약이라는 전통적 설명은 현대적으로 핵심 pharmacodynamic driver라는 개념과 어느 정도 연결해서 생각할 수 있습니다. 시스템 약리학 모델에서도 마황의 성분들이 처방의 중심적인 표적 네트워크를 형성하는 것으로 분석됐습니다.

5. 신약: 계피나무 어린 가지는 군약을 어떻게 도울까?

계피나무 어린 가지를 약재로 사용한 것이 계지입니다.

계지에는 대표적으로

• cinnamaldehyde
• cinnamic acid
• cinnamyl alcohol
• coumarin 계열

등이 존재합니다.

마황의 ephedrine과 계지의 cinnamaldehyde는 화학구조가 완전히 다릅니다.

그런데 전통 처방에서는 두 약재가 비슷한 치료방향을 담당하면서 서로 보조한다고 설명합니다.

마황탕에 대한 시스템 약리학 분석에서는 계지 성분들이 마황과 일부 공통된 생물학적 표적·경로에 연결되면서 동시에 다른 경로에도 영향을 주는 것으로 예측됐습니다. 이를 통해 계지가 군약의 효과를 보완하는 신약의 역할을 현대적으로 설명하려는 시도가 이루어졌습니다.

즉 신약은 단순히 군약과 똑같은 일을 한 번 더 하는 약이 아닐 수 있습니다.

군약

↓

주된 경로 A

신약

↓

경로 A 일부 강화

*

경로 B 보완

↓

최종 치료효과 강화 가능

이라는 구조가 더 적절합니다.

현대 의약품의 combination therapy에서도 서로 다른 기전을 가진 두 약을 함께 사용해 같은 최종 치료목표를 노리는 경우가 많습니다.

6. 좌약: 살구씨는 어떤 역할을 할까?

살구씨를 약재로 사용한 것이 행인(杏仁)입니다.

살구씨에서 많이 언급되는 성분 가운데 하나가 amygdalin입니다.

전통적으로 행인은 폐기를 내려 기침과 천식을 조절하는 방향으로 사용한다고 설명합니다.

마황탕에서는 마황이 처방의 큰 방향을 이끄는 동안 살구씨가 기침·호흡기 증상이라는 보다 구체적인 부분을 보조하는 좌약으로 설명됩니다.

이를 현대적으로 비유하면 symptom-specific adjunct, 즉 주치료제가 해결하지 못하는 특정 증상축을 보완하는 약에 가깝습니다.

다만 여기서 주의할 점도 있습니다.

Amygdalin은 장내미생물이나 효소에 의해 대사되는 과정에서 cyanide가 생성될 가능성이 있기 때문에 현대 독성학에서는 안전성이 매우 중요한 물질입니다.

따라서 살구씨를 단순히 천연 기침약이라고 이해해서는 안 됩니다.

군신좌사에서 좌약의 의미도 단순한 보조가 아니라 상황에 따라

• 겸증 치료
• 군·신약 보완
• 독성 완화
• 강한 약성 조절

등 여러 기능을 포함합니다.

7. 사약: 감초는 정말 다른 약들을 조화시킬까?

감초뿌리(감초)에는

• glycyrrhizin
• glycyrrhetinic acid
• liquiritin
• liquiritigenin

등 다양한 성분이 들어 있습니다.

전통적으로 감초는 처방 안에서 여러 약재의 성질을 조화시키는 사약 역할을 자주 담당합니다.

이를 현대적으로 해석할 때는 한 가지 작용만 생각해서는 안 됩니다.

감초 성분은 자체적인 약리활성뿐 아니라 다른 성분의

• 용해
• 장 흡수
• 수송체
• 대사효소
• 염증반응

등에 영향을 줄 가능성이 있습니다.

따라서 사약은 현대적으로 formulation modulator나 pharmacokinetic modulator와 비슷한 측면이 있다고 생각해 볼 수 있습니다.

하지만 감초가 언제나 모든 약의 흡수를 좋은 방향으로 조절하는 것은 아닙니다.

앞선 상반편에서 본 것처럼 감초는 원화나 감수 같은 특정 약재와 만나면 오히려 독성성분의 용출이나 체내 노출을 바꾸는 방향으로 작용할 수도 있습니다.

즉 사약이라는 것은 감초라는 식물에 영구적으로 붙어 있는 성질이 아니라 특정 처방 안에서 감초가 맡는 역할입니다.

이 점이 중요합니다.

8. 군·신·좌·사는 약재의 고정된 계급이 아니다

군신좌사를 이해할 때 가장 흔한 오해가 있습니다.

인삼은 항상 군약이고 감초는 항상 사약이라고 생각하는 것입니다.

그렇지 않습니다.

같은 약재도 어느 처방에 들어가느냐에 따라 역할이 달라질 수 있습니다.

군·신·좌·사는 약재 자체의 고정된 신분이 아니라 처방 안에서 수행하는 기능적 역할입니다.

현대식으로 표현하면 같은 약물이라도 어떤 병용요법에 들어가느냐에 따라

• primary drug
• enhancer
• adjunct
• modulator

역할이 달라질 수 있는 것과 비슷합니다.

9. 군신 관계를 실제 흡수실험으로 볼 수 있는 흥미로운 처방

마황탕은 시스템 약리학적 예측이 많이 활용된 사례라면, 당귀보혈탕은 실제 장상피 투과실험까지 이루어진 흥미로운 사례입니다.

당귀보혈탕은 매우 단순합니다.

황기뿌리(황기)

*

당귀뿌리(당귀)

두 약재만 들어갑니다.

전통적으로 황기와 당귀를 5:1 정도로 사용하는 처방으로 알려져 있으며, 황기를 군약, 당귀를 신약으로 해석합니다. 관련 리뷰에서도 황기는 Jun, 당귀는 Chen 역할을 하는 것으로 설명합니다.

황기에는 대표적으로

• astragaloside IV
• calycosin
• formononetin

등이 있습니다.

당귀에는

• ferulic acid
• ligustilide

등이 대표적인 연구성분입니다.

10. 당귀가 황기의 흡수를 실제로 도왔다

2012년 연구에서는 사람의 장상피 흡수를 모사하기 위해 Caco-2 세포를 사용했습니다.

황기에서 유래한 calycosin과 formononetin을 당귀 추출물과 함께 처리하자 두 성분의 막 투과성이 증가했습니다.

연구진은 당귀의 ferulic acid가 이러한 작용에 관여할 가능성을 제시했습니다. 반대로 황기 추출물이 당귀 성분의 투과성에 같은 방식의 영향을 주는 현상은 관찰되지 않았습니다.

이 결과를 군신좌사식으로 보면 상당히 흥미롭습니다.

황기뿌리

↓

calycosin
formononetin

↓

장상피 통과

그런데

당귀뿌리

↓

ferulic acid 등의 성분

↓

황기 flavonoid의 막 투과성 증가

↓

황기 성분의 체내 이용 가능성 증가

↓

신약이 군약을 보조하는 하나의 현대적 모델

이라고 볼 수 있습니다.

즉 신약은 단순히 군약 옆에서 같은 효과를 내는 약이 아니라 군약에서 나온 성분이 몸 안으로 들어가는 과정 자체를 도울 수도 있다는 것입니다.

11. 같이 달이는 것 자체도 군신 관계의 일부일 수 있다

당귀보혈탕 연구에서 또 흥미로운 점은 황기와 당귀를 그냥 따로 추출해 마지막에 섞은 것과 처음부터 함께 달인 것이 반드시 같지 않다는 것입니다.

다른 연구에서는 전통적인 방식으로 황기와 당귀를 함께 달인 당귀보혈탕이 각 약재의 단독 추출물이나 단순 혼합물과 다른 세포신호 반응을 나타낸 결과도 보고됐습니다.

왜 이런 일이 일어날까요?

함께 끓이면

성분 용출량 변화

↓

pH 변화

↓

성분 간 결합

↓

가수분해·분해

↓

용해도 변화

↓

실제로 흡수 가능한 성분 비율 변화

가 일어날 수 있기 때문입니다.

따라서 군신좌사는 약재 목록만의 문제가 아니라 배합비와 조제법까지 포함된 처방 설계 개념으로 볼 여지가 있습니다.

12. 현대 시스템 약리학에서는 처방을 어떻게 분석할까?

현대 시스템 약리학에서는 처방을 하나의 약으로 보는 대신 여러 단계로 쪼개서 분석합니다.

예를 들면 다음과 같습니다.

처방

↓

각 약재 분리

↓

각 약재의 화학성분 분석

↓

경구흡수 가능성·ADME 분석

↓

성분별 표적 단백질 탐색

↓

표적이 연결된 신호경로 분석

↓

질환 관련 유전자·단백질과 비교

↓

성분-표적-경로 네트워크 제작

↓

어떤 약재가 중심에 있고 어떤 약재가 보완하는지 분석

이러한 방식은 군신좌사의 전통적 역할구조를 현대 언어로 해석하는 하나의 방법으로 제안되고 있습니다.

13. 그렇다면 군신좌사는 옛날식 시스템 약리학이었을까?

여기서는 표현을 조심해야 합니다.

군신좌사가 현대 시스템 약리학과 완전히 같은 이론이었다고 말할 수는 없습니다.

옛사람들은

• 수용체
• CYP450
• P-gp
• AUC
• 단백질 네트워크
• transcriptomics
• metabolomics

를 알지 못했습니다.

따라서 군신좌사가 현대 systems pharmacology를 이미 알고 만든 이론이었다는 식의 주장은 과학적으로 지나칩니다.

다만 둘 사이에 비슷한 사고방식은 있습니다.

군신좌사는 하나의 병증을 여러 역할의 약재가 협력해 치료한다는 경험적 처방 설계법입니다.

시스템 약리학은 여러 성분이 여러 표적·경로에 동시에 작용하는 모습을 분석하는 현대 연구방법입니다.

즉 하나는 경험에서 출발한 처방구조이고, 다른 하나는 분자와 데이터를 이용해 복합작용을 분석하는 연구체계입니다.

14. 현대 약물 병용요법과 비교하면 더 이해하기 쉽다

현대 의학에서도 여러 약을 함께 사용합니다.

예를 들어 어떤 복합치료에서는

첫 번째 약이 핵심 병태를 직접 억제하고,

두 번째 약이 다른 경로를 차단해 효과를 높이고,

세 번째 약이 부작용을 예방하고,

네 번째 약이 흡수나 약효 지속시간을 조정하는 구조가 가능합니다.

이런 점만 놓고 보면 군신좌사와 상당히 비슷해 보입니다.

하지만 결정적인 차이도 있습니다.

현대 의약품은 가능한 한

• 정확한 용량
• 혈중농도
• 약동학
• 분자표적
• 임상효과
• 부작용

을 각각 정량적으로 검증하려고 합니다.

반면 전통 군신좌사는 임상경험과 전통적인 병기·약성 이론에서 출발했습니다.

따라서 군신좌사를 현대 combination therapy와 동일하다고 표현하기보다 복합치료를 설계하는 전통적인 역할분담 개념이라고 설명하는 것이 더 정확합니다.

15. 군신좌사를 현대 약리학 언어로 다시 정리하면

군약(君藥)

전통적으로는 주된 병증을 직접 치료합니다.

현대적으로는 처방의 핵심 약리작용을 담당하는 primary pharmacodynamic driver에 가깝게 볼 수 있습니다.

예: 마황탕의 마황 줄기.

신약(臣藥)

전통적으로 군약의 작용을 강화하거나 중요한 동반증상을 치료합니다.

현대적으로는 efficacy enhancer 또는 complementary pathway modulator와 비슷한 면이 있습니다.

예: 마황탕의 계피나무 어린 가지, 당귀보혈탕의 당귀뿌리.

좌약(佐藥)

전통적으로 겸증을 치료하고 강한 약성이나 독성을 조절합니다.

현대적으로는 symptom-specific adjunct 또는 toxicity controller와 연결해서 생각할 수 있습니다.

예: 마황탕의 살구씨.

사약(使藥)

전통적으로 여러 약재를 조화시키거나 작용 방향을 조절합니다.

현대적으로는 pharmacokinetic/formulation modulator라는 측면에서 연구할 수 있습니다.

예: 마황탕에서 감초뿌리가 담당하는 전통적 역할.

다시 강조하지만 이 네 가지 현대 용어는 이해를 돕기 위한 모델이지 과학적으로 확정된 1대1 대응표는 아닙니다.

16. 옛사람은 어떻게 이런 처방 구조를 만들었을까?

옛사람에게는 분자분석 장비가 없었습니다.

대신 실제 처방의 결과를 비교할 수 있었습니다.

한 약만 넣었을 때와 두 약을 함께 넣었을 때,

특정 약을 빼 보았을 때,

배합비를 바꾸었을 때,

같이 달였을 때와 따로 사용했을 때 나타나는 차이를 오랜 기간 관찰했을 것입니다.

그 과정에서 어떤 약은 전체 효과의 중심이 되고, 어떤 약은 중심 약을 도우며, 어떤 약은 부작용이나 부수 증상을 조절한다는 경험적 패턴을 만들었습니다.

현대 연구는 그 패턴을 거꾸로 분해합니다.

전통 처방

↓

군·신·좌·사 역할

↓

각 약재의 성분 분석

↓

장 흡수

↓

수송체·대사효소

↓

분자표적

↓

신호전달경로

↓

최종 약효·독성

이렇게 전통의 역할분담을 분자 수준에서 하나씩 검증하려는 것입니다.

핵심 요약

첫째, 군신좌사는 여러 약재를 처방 안에서 군·신·좌·사라는 기능적 역할로 나누는 전통적인 배합이론입니다.

둘째, 현대적으로는 군약을 핵심 pharmacodynamic driver, 신약을 efficacy enhancer, 좌약을 adjunct 또는 toxicity controller, 사약을 pharmacokinetic·formulation modulator와 비슷한 관점에서 연구할 수 있습니다. 다만 이는 완전한 1대1 대응관계가 아닙니다.

셋째, 마황탕 시스템 약리학 연구에서는 마황·계지·행인·감초가 서로 다른 성분과 표적 네트워크를 통해 역할을 분담할 가능성이 분석됐습니다. 다만 상당 부분 계산모델에 의존한 결과이므로 실제 임상기전과 동일하다고 단정해서는 안 됩니다.

넷째, 당귀보혈탕에서는 당귀 추출물과 ferulic acid가 황기 유래 calycosin과 formononetin의 Caco-2 세포막 투과성을 증가시킨 결과가 있어, 신약이 군약의 이용성을 높이는 현대적 사례로 해석할 수 있습니다.

다섯째, 군신좌사는 현대 시스템 약리학과 동일한 이론이 아니라 경험적으로 만들어진 복합 처방의 역할분담 원리이며, 현대 약리학은 이를 성분·표적·흡수·대사 수준에서 다시 검증하고 있습니다.

현대적으로 다시 표현하면

전통적으로 군신좌사는 군약이 주된 병증을 담당하고 신약이 이를 돕고, 좌약이 부수 증상이나 독성을 조절하며, 사약이 처방 전체를 조화시키는 구조입니다.

현대 약리학에서는 하나의 복합 처방 속 여러 성분이 서로 다른 표적과 신호경로를 조절하고, 일부 약재가 다른 약재의 흡수·생체이용률이나 독성을 변화시키면서 전체 효과를 만들어 내는 multi-component, multi-target combination system으로 연구할 수 있습니다.

근거 수준

B 수준, 일부 사례는 A에 가까운 전임상 근거

군신좌사 전체를 분자 수준에서 직접 입증한 것은 아닙니다.

마황탕처럼 네트워크·시스템 약리학으로 분석한 연구가 있고, 당귀보혈탕처럼 실제 Caco-2 장상피 실험에서 약재 간 흡수 보조작용을 확인한 사례도 있습니다.

하지만 군·신·좌·사의 모든 역할이 사람 대상 임상시험에서 분자기전까지 확인된 것은 아닙니다.

특히 network pharmacology와 molecular docking 결과는 가능한 기전을 제시하는 도구이지 그 자체가 임상효과의 증명은 아닙니다.

안전성 및 해석 주의

이 글은 전통 본초학과 현대 약리학을 연결해서 설명하는 교육용 콘텐츠입니다.

군신좌사를 현대 병용요법과 비슷한 개념으로 설명했다고 해서 여러 약재나 건강기능식품을 개인이 임의로 섞어 복용해도 된다는 의미는 아닙니다.

특히 마황의 ephedrine 계열, 살구씨의 amygdalin처럼 안전성 관리가 중요한 성분이 존재하므로 약재의 법제·용량·배합은 전문가의 관리가 필요한 영역입니다.

참고자료

1. Traditional Chinese Medicine and Clinical Pharmacology. 군신좌사의 기본 개념과 복합 한약 처방을 임상약리학의 관점에서 정리한 자료입니다.
2. Deciphering the combination principles of Traditional Chinese Medicine from a systems pharmacology perspective based on Ma-huang Decoction. 마황·계지·행인·감초의 역할을 시스템 약리학으로 분석한 연구입니다.
3. Zheng KY, et al. The membrane permeability of Astragali Radix-derived formononetin and calycosin is increased by Angelicae Sinensis Radix in Caco-2 cells. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2012. 당귀 추출물이 황기 성분의 막 투과성을 높이는 현상을 분석한 연구입니다.

다음 글 예고 — 8번

다음 글에서는 군신좌사를 구성하는 약재 한 가지를 더 깊이 파고듭니다.

인삼 한 뿌리를 단독으로 사용한다고 해도 실제로는 한 가지 약물을 먹는 것이 아닙니다.

인삼 속에는 Rg1, Re, Rb1, Rb2, Rc, Rd 같은 여러 진세노사이드와 다당체, polyacetylene, phenolic compound가 함께 들어 있습니다.

결국 전통 본초학에서 말하는 단행 한 가지 약재 사용조차 현대 약리학에서는 여러 성분이 여러 표적을 동시에 건드리는 하나의 작은 복합처방처럼 보일 수 있습니다.

8번에서는 인삼 한 뿌리에는 사실 몇 종류의 약이 들어 있는가라는 질문을 통해 한약의 다성분·다표적 구조를 현대 약리학으로 분석합니다.