같이 쓰면 오히려 독성이 커지는 약재가 있다

같이 쓰면 오히려 독성이 커지는 약재가 있다

상반(相反)을 현대 독성학으로 이해하기

감초는 한약 처방에서 매우 자주 등장하는 약재입니다. 단맛이 강하고 여러 처방에서 다른 약재의 성질을 조절하는 역할을 하기 때문에 감초는 어떤 약과 함께 사용해도 비교적 순하게 만들어 주는 약재라고 생각하기 쉽습니다.

그런데 전통 본초학에서는 정반대의 조합도 기록해 놓았습니다.

감초뿌리(감초)를 팥꽃나무 꽃봉오리(원화), 감수뿌리(감수) 같은 특정 약재와 함께 사용하는 것을 경계했고, 독성이 강한 투구꽃 덩이뿌리(오두)와 반하 덩이줄기(반하)의 병용 역시 피해야 할 조합으로 분류했습니다.

이러한 관계를 칠정에서는 상반(相反)이라고 합니다.

상반은 두 약재를 같이 사용했을 때 독성이나 부작용이 커질 가능성이 있다고 보는 전통적인 배합관계입니다. 대표적인 조합들이 이른바 십팔반(十八反)이라는 배합금기 체계로 정리되었습니다. 전통적으로 감초는 감수·대극·원화·해조와, 오두는 반하·패모·과루·백렴·백급 등과 상반한다고 분류되어 왔습니다.

그렇다면 현대 약리학에서는 이것을 어떻게 설명할 수 있을까요?

흥미로운 점은 상반이 단순히 독성이 있는 약 두 가지가 합쳐져 독성이 더 강해지는 현상만을 뜻하지 않는다는 것입니다.

현대 연구에서는 약재를 같이 달이는 순간 독성성분이 더 많이 녹아 나오기도 하고, 장에서 독성물질을 밖으로 배출하는 수송체가 억제되기도 하며, 간의 CYP 대사효소가 달라지거나 장내미생물의 구성까지 변하는 현상이 관찰되고 있습니다. 즉 상반은 화학적 변화, 약동학 변화, 약력학적 독성 증가가 복합적으로 일어나는 현상으로 볼 수 있습니다.

1. 상반은 단순히 독과 독을 더하는 것이 아니다

현대 약리학에서 두 약물을 같이 사용했을 때 독성이 커지는 이유는 여러 가지가 있습니다.

첫 번째는 독성성분이 더 많이 녹아 나오는 경우입니다.

두 번째는 장에서 독성성분의 흡수가 증가하는 경우입니다.

세 번째는 원래 몸 밖으로 배출되어야 할 성분의 배출이 억제되는 경우입니다.

네 번째는 간에서 독성성분을 처리하는 CYP 대사효소가 달라지는 경우입니다.

다섯 번째는 두 약재의 성분이 서로 결합해 새로운 초분자 구조나 콜로이드 형태를 만드는 경우입니다.

여섯 번째는 장내미생물의 구성이 달라지면서 독성물질이나 대사물질의 생성이 변하는 경우입니다.

따라서 현대적으로 상반을 이해하려면 단순한 성분표보다 약이 몸속에 들어가기 전부터 배출될 때까지 전체 과정을 봐야 합니다.

약재 A와 약재 B를 같이 달임

↓

독성성분의 용출량 변화

↓

장 흡수와 배출수송 변화

↓

간 대사효소 변화

↓

장내미생물 변화

↓

혈중 독성성분 노출 변화

↓

장기 손상 또는 부작용 변화

이런 구조입니다.

2. 첫 번째 사례: 감초뿌리와 팥꽃나무 꽃봉오리

감초뿌리(감초)는 Glycyrrhiza 종의 뿌리와 뿌리줄기를 약재로 사용하는 것입니다.

대표적인 성분은 다음과 같습니다.

• glycyrrhizic acid 또는 glycyrrhizin
• glycyrrhetinic acid
• liquiritin
• liquiritigenin
• isoliquiritigenin

반면 팥꽃나무의 말린 꽃봉오리를 약재로 사용한 것이 원화(芫花, Genkwa Flos)입니다.

원화에는 여러 flavonoid와 diterpenoid가 존재하지만 독성과 관련해 특히 많이 연구되는 것은 daphnane-type diterpenoid입니다.

대표적으로

• yuanhuacin
• yuanhuadin
• yuanhuajin
• yuanhuafin
• yuanhuapin

등이 있습니다.

원화의 diterpenoid 가운데 일부는 생리활성도 매우 강하지만 정상세포와 여러 장기에 대한 독성도 문제가 될 수 있습니다. 동물 연구에서는 원화 diterpenoid의 독성과 혈중노출 사이의 관련성이 관찰됐으며, 일부 성분은 원래 약재 속 함량이 낮아도 혈중농도가 높게 나타나는 특징을 보였습니다.

3. 감초와 원화를 같이 달이면 무슨 일이 생길까?

이 조합에서 현대적으로 가장 흥미로운 현상 가운데 하나가 탕전 과정에서 나타납니다.

2012년 연구에서는 원화와 감초의 배합비를 달리하면서 함께 달인 뒤 원화의 여러 diterpenoid가 얼마나 탕액으로 녹아 나오는지를 분석했습니다.

결과는 단순하지 않았습니다.

감초의 비율이 높아질수록 원화의 독성 후보성분인 yuanhuacin, yuanhuadin, yuanhuajin 등의 용출량이 유의하게 증가했습니다. 연구자들은 이를 감초와 원화의 상반을 설명할 수 있는 물질적 기전 가운데 하나로 제시했습니다.

쉽게 말하면 이런 것입니다.

팥꽃나무 꽃봉오리(원화)

↓

독성 가능성이 있는 daphnane diterpenoid 존재

↓

감초뿌리와 함께 달임

↓

일부 diterpenoid가 물속으로 더 많이 용출

↓

섭취할 수 있는 독성성분의 양 증가 가능

↓

독성 위험 증가 가능

전통에서는 단순히 감초와 원화를 함께 사용하면 좋지 않다고 기록했지만, 현대 분석화학에서는 실제로 같이 달이는 것만으로도 탕액 속 화학조성이 달라질 수 있음을 보여 준 것입니다.

4. 더 놀라운 것은 두 성분이 스스로 구조를 만들 수 있다는 점이다

2021년 연구에서는 한 단계 더 깊이 들어갔습니다.

감초의 대표성분인 glycyrrhizic acid와 원화의 주요 diterpenoid 가운데 하나인 yuanhuacin을 분석했더니 두 성분 사이에 소수성 상호작용이 발생하면서 스스로 모여 초분자 복합체를 형성할 수 있다는 결과가 나왔습니다.

연구에서는 이 자가조립 구조에서 수십 종의 식물 유래 성분이 확인됐으며, 감초 성분과 원화 성분이 단순히 물속에 따로 존재하는 것이 아니라 하나의 초분자 구조를 형성할 수 있음을 제시했습니다.

L-02 세포를 이용한 실험에서는 이러한 원화-감초 성분 복합체가 원화 단독과 비교해 세포독성을 강화하는 방향도 관찰됐습니다.

즉 상반을 현대적으로 보면 단순히 A성분 + B성분이라는 덧셈 문제가 아닐 수 있습니다.

감초 glycyrrhizic acid

*

원화 yuanhuacin 등

↓

분자 간 소수성 상호작용

↓

자가조립

↓

초분자 복합체 형성

↓

용해·운반·세포접촉 방식 변화 가능

↓

세포독성 변화

이런 단계까지 연구가 진행되고 있습니다.

5. 동물에서도 독성이 달라졌을까?

원화와 감초를 쥐에게 함께 투여한 연구도 있습니다.

2018년 연구에서는 원화 단독군과 원화+감초 병용군의 간·신장·생식기관 등에 미치는 영향을 생화학검사, 조직검사, 대사체 분석으로 비교했습니다.

고용량 조건에서 원화 자체가 간·신장 등에 독성을 나타냈고, 감초와 함께 투여했을 때 일부 신장 및 생식독성이 더 심해지는 양상이 관찰됐습니다. 또한 두 군에서 변화한 대사경로도 서로 달랐습니다.

하지만 여기서 중요한 점이 있습니다.

이 연구는 사람의 일반적인 임상용량을 그대로 재현한 것이 아니라 고용량 동물 독성모델을 사용한 연구입니다.

따라서 이 결과만으로 감초와 원화를 극소량이라도 같이 쓰면 사람에게 반드시 독성이 증가한다고 단정해서는 안 됩니다.

현대 연구가 보여주는 것은 배합에 의해 실제 화학조성과 독성양상이 달라질 수 있다는 사실입니다.

6. 두 번째 사례: 감초뿌리와 감수뿌리

감수는 일반 식재료가 아니라 Euphorbia kansui라는 대극과 식물의 뿌리를 약재로 사용하는 것입니다.

감수에는 매우 다양한 diterpenoid와 triterpenoid가 존재하며, 이런 성분군은 감수의 강한 생리작용뿐 아니라 자극성과 독성에도 관여합니다. 감수는 피부와 구강, 위장관을 자극할 수 있는 독성 생약으로 연구되고 있습니다.

감초와 감수도 전통 십팔반의 대표적인 상반 조합입니다.

그런데 현대 연구에서 매우 중요한 사실이 나타났습니다.

상반의 정도가 배합비에 따라 달라질 수 있다는 것입니다.

7. 감초 비율이 달라지자 효과와 독성도 달라졌다

2016년 악성 흉수 쥐 모델 연구에서는 감수와 감초의 비율을

4:1

2:1

1:1

0.5:1

0.25:1

0.1:1

등으로 다양하게 바꾸어 효과와 독성을 동시에 측정했습니다.

그 결과 감초의 비율이 증가할수록 감수의 목표효과가 감소하는 동시에 독성지표가 증가하는 방향이 나타났습니다. 특히 감수:감초가 2:1에서 1:1 사이 부근에서 효과-독성 관계가 크게 변하는 지점이 관찰됐습니다.

이 결과는 상반을 이해하는 데 매우 중요합니다.

전통적으로는 감초와 감수를 함께 사용하지 말라는 하나의 규칙으로 기록했지만, 현대 약리학에서는 실제 상호작용이 배합비에 따라 연속적으로 변화할 수 있다는 뜻이기 때문입니다.

즉 상반은 스위치처럼 안전과 독성이 0과 1로 나뉘는 현상이라기보다, 용량과 비율에 따라 독성위험이 달라지는 dose-ratio interaction일 가능성이 있습니다.

8. 장의 배출펌프 P-gp도 관여할 수 있다

우리 장에는 약물이나 이물질을 다시 장 안으로 내보내는 배출펌프가 있습니다.

대표적인 것이 P-glycoprotein, 줄여서 P-gp입니다.

P-gp가 정상적으로 작동하면 특정 물질이 장상피세포 안으로 들어와도 다시 장 쪽으로 밀어낼 수 있습니다.

2010년 연구에서는 감수와 감초가 장의 P-gp 기능에 어떤 영향을 주는지 분석했습니다.

감수 단독도 P-gp 기능을 일부 억제했지만, 감초와 함께 사용했을 때 그 억제작용이 더 강해졌습니다. 연구자들은 이런 P-gp 억제가 독성물질의 장내 배출을 감소시켜 체내 노출을 증가시키는 기전 가운데 하나일 수 있다고 제안했습니다.

쉽게 정리하면 다음과 같습니다.

감수의 독성성분

↓

장상피세포

↓

원래는 P-gp가 일부를 장으로 다시 배출

그런데 감초+감수 병용

↓

P-gp 기능 억제 가능

↓

독성성분 배출 감소 가능

↓

체내 흡수·노출 증가 가능

↓

독성 증가 가능

이 역시 상반을 현대 약동학으로 설명할 수 있는 하나의 모델입니다.

9. 세 번째 사례: 투구꽃 덩이뿌리와 반하

투구꽃류는 아름다운 꽃을 피우지만 뿌리에는 매우 강력한 alkaloid가 들어 있습니다.

오두 계열에서 특히 문제가 되는 것은

• aconitine
• mesaconitine
• hypaconitine

같은 diterpenoid alkaloid입니다.

이 성분들은 전압의존성 나트륨통로에 강하게 영향을 줄 수 있어 심한 경우 신경독성이나 위험한 부정맥과 연결될 수 있습니다.

전통적으로 투구꽃 덩이뿌리(오두)와 반하 덩이줄기(반하) 역시 상반관계로 분류됩니다.

10. 반하를 같이 사용하자 aconitine의 흡수가 변했다

2024년 연구에서는 쥐를 이용해 오두와 반하의 병용이 aconitum alkaloid의 약동학과 CYP 효소계에 어떤 영향을 주는지 조사했습니다.

반하를 같이 사용했을 때 aconitine과 benzoylaconine의 흡수가 증가하는 현상이 나타났습니다.

반대로 mesaconitine, benzoylmesaconine, songorine, fuziline 등 일부 성분에서는 대사가 빨라지는 변화도 관찰됐습니다.

또 반하는 CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19에 해당하는 여러 대사효소계의 활성을 변화시켰습니다.

즉 이 조합에서는 독성성분이 단순히 많아지는 것이 아니라 여러 alkaloid의 체내 이동이 각각 다르게 변화합니다.

투구꽃 덩이뿌리

↓

aconitine 등 독성 alkaloid

↓

장 흡수 및 간 대사

그런데 반하 병용

↓

aconitine 흡수 증가

*

여러 aconitum alkaloid의 대사 변화

*

CYP 효소계 변화

↓

전체 독성성분 노출 패턴 변화

↓

상반을 설명할 수 있는 약동학적 기전

이라는 구조입니다.

11. 그렇다면 십팔반은 현대 과학으로 완전히 증명된 것일까?

그렇지는 않습니다.

이 부분이 이 글에서 가장 중요합니다.

현대 연구에서는 감초+원화, 감초+감수, 오두+반하처럼 전통적 상반 관계를 설명할 수 있는 상당히 흥미로운 기전들이 확인되고 있습니다.

그러나 모든 십팔반 조합에서 똑같이 독성이 증가한다고 확인된 것은 아닙니다.

최근 리뷰에서도 감초와 전통적 상반 약재의 상호작용은 배합비와 사용기간에 따라 달라질 수 있으며 일률적인 현상이 아니라는 점이 강조됩니다.

심지어 오두+반하 역시 실험조건이나 투여법에 따라 결과가 다르게 보고되어 왔습니다.

따라서 현대적으로 정확한 표현은 상반 약재는 함께 사용하면 무조건 새로운 독이 만들어진다가 아닙니다.

상반으로 분류된 일부 약쌍에서는 배합비, 법제방법, 탕전법, 투여경로 등에 따라 독성성분의 용출·흡수·대사·배출 및 조직독성이 달라지는 현상이 실험적으로 관찰되고 있다는 표현이 더 정확합니다.

12. 전통과 현대 약리학을 비교하면

전통 본초학에서는 감초와 원화, 감초와 감수, 오두와 반하처럼 특정 약쌍을 경험적으로 상반이라고 분류했습니다.

현대 약리학은 그 결과를 다시 여러 단계로 나눠서 연구합니다.

첫째, 같이 달일 때 화학성분이 달라지는지 봅니다.

둘째, 장에서 독성성분의 흡수와 배출이 달라지는지 봅니다.

셋째, 간의 CYP 대사효소가 달라지는지 봅니다.

넷째, 장내미생물이 달라지는지 봅니다.

다섯째, 혈중 독성성분의 AUC와 Cmax가 증가하는지 측정합니다.

여섯째, 실제 간·신장·심장·위장관 등의 조직손상이 증가하는지 확인합니다.

따라서 전통의 상반이라는 한 단어가 현대 독성학에서는 여러 종류의 drug-herb interaction으로 분해되는 셈입니다.

13. 가장 흥미로운 점은 옛사람이 분자를 몰랐다는 것이다

옛사람은 glycyrrhizic acid도 몰랐습니다.

yuanhuacin도 몰랐습니다.

P-gp도 몰랐고 CYP3A4도 몰랐습니다.

초분자 자가조립이라는 개념도 없었습니다.

그들이 볼 수 있었던 것은 실제로 두 약재를 같이 사용했을 때 나타나는 결과였습니다.

약효가 떨어지는지, 구토나 설사 같은 이상반응이 심해지는지, 독성이 강해지는지 등을 반복적으로 관찰하면서 특정 조합을 경계하는 경험법칙을 만든 것입니다.

현대 연구는 반대로 움직입니다.

전통적인 상반 기록

↓

성분 분리

↓

탕전 화학 분석

↓

세포실험

↓

장 수송체 연구

↓

동물 약동학

↓

대사체·장내미생물 연구

↓

독성기전 추적

이렇게 수백 년 전에 기록된 현상을 분자 수준에서 다시 해체하고 있는 것입니다.

핵심 요약

첫째, 상반은 특정 약재를 함께 사용했을 때 독성이나 부작용이 증가할 수 있다고 보는 전통적인 칠정 배합관계입니다.

둘째, 감초뿌리+팥꽃나무 꽃봉오리(원화)에서는 감초의 비율이 증가하면서 원화의 yuanhuacin·yuanhuadin·yuanhuajin 같은 diterpenoid의 용출량이 증가하는 현상이 관찰됐습니다.

셋째, 감초의 glycyrrhizic acid와 원화의 yuanhuacin은 초분자 복합체를 형성할 수 있으며 세포실험에서 독성 증가와 연결되는 결과가 보고됐습니다.

넷째, 감초+감수에서는 배합비가 변하면서 효과와 독성의 균형이 달라졌고 P-gp 억제가 하나의 독성 증가 기전으로 제시됐습니다.

다섯째, 투구꽃 덩이뿌리(오두)+반하에서는 aconitine의 흡수와 여러 CYP 대사경로가 변화하는 현상이 동물실험에서 관찰됐습니다.

여섯째, 이러한 결과는 전통 상반의 일부를 현대적으로 설명해 주지만 모든 상반 조합이 모든 조건에서 반드시 독성을 증가시킨다는 의미는 아닙니다.

현대적으로 다시 표현하면

전통적으로 상반은 두 약재를 같이 사용했을 때 독성이나 부작용이 증가할 수 있는 관계로 설명되었습니다.

현대 독성학에서는 이를 두 생약의 병용에 의해 독성성분의 용출량, 장 흡수와 efflux, CYP 대사, 초분자 형성, 장내미생물 및 조직노출이 변화하면서 독성 위험이 증가할 수 있는 복합적인 herb-herb interaction으로 해석할 수 있습니다.

근거 수준

B~A 수준의 전임상 근거

감초+원화는 탕전 성분분석, 초분자 연구, 세포실험, 동물 독성연구가 존재합니다.

감초+감수는 배합비 연구와 P-gp 및 대사체 연구가 존재합니다.

오두+반하는 비교적 최근의 동물 약동학 및 CYP 연구가 존재합니다.

하지만 사람을 대상으로 전통 십팔반 전체를 체계적으로 검증한 임상근거는 충분하지 않습니다.

따라서 상반을 현대 의약품의 절대적 병용금기와 완전히 같은 개념으로 보아서는 안 되지만, 반대로 독성이 강한 생약을 개인이 직접 조합해 안전성을 시험해 보는 것도 매우 위험합니다.

안전성 주의

이 글은 전통 본초학의 배합이론과 현대 약리학·독성학 연구를 설명하기 위한 교육용 콘텐츠입니다.

감수, 원화, 오두 등은 자체적으로도 독성이 중요한 약재입니다. 이 글에서 설명한 배합비나 연구조건을 실제 복용법으로 이용해서는 안 됩니다.

특히 투구꽃류의 aconitine 계열 성분은 심각한 심혈관계·신경계 독성을 일으킬 수 있으므로 자가 법제나 자가 배합의 대상이 아닙니다.

참고자료

1. 원화와 감초 병용의 간·신장·생식독성을 조직학 및 대사체 분석으로 평가한 동물연구.
2. 감초+감수가 장 P-glycoprotein 기능에 미치는 영향을 분석한 연구.
3. 십팔반과 전통 한약 배합금기의 기원과 현대적 연구방향을 정리한 자료.

다음 글 예고 — 7번

다음 글에서는 독성을 높이는 상반과 반대로 여러 약재가 하나의 처방 안에서 역할을 어떻게 나누는지를 살펴봅니다.

군신좌사에서 군약은 핵심 병태를 담당하고, 신약은 주효과를 보완하며, 좌약은 부수 증상이나 독성을 조절하고, 사약은 전체 처방의 작용을 조화시킨다고 설명합니다.