계지를 더하면 마황의 에페드린이 더 세질까? — 혈중농도는 그렇게 단순하지 않다

마황+계지 상수를 Cmax와 AUC로 다시 읽다

1. 왜 이런 이야기가 생겼을까?

마황 줄기(마황)와 계피나무 어린 가지(계지)는 전통 처방에서 함께 등장하는 대표적인 약쌍입니다. 둘을 같이 쓰면 비슷한 치료 방향을 서로 돕는다고 설명해 왔습니다.

현대 약리학에서는 여기서 한 단계 더 구체적인 질문을 던질 수 있습니다. 계지를 더하면 마황의 ephedrine이 실제로 혈액에 더 많이 들어오는 것일까요?

처음에는 간단해 보입니다. 마황의 효과가 강해진다면 ephedrine의 혈중농도도 높아질 것이라고 생각하기 쉽습니다. 하지만 실제 동물 약동학 연구는 그렇게 단순한 그림을 보여 주지 않습니다.

마황과 계지의 비율을 바꾸자 ephedrine뿐 아니라 pseudoephedrine, methylephedrine 등 여러 alkaloid의 혈중농도 변화 양상이 달라졌습니다. 더 흥미롭게도 계지의 대표 성분 가운데 하나인 cinnamic acid를 따로 조사한 연구에서는 ephedrine의 전체 노출량은 증가하면서 최고농도는 오히려 낮아졌습니다.

즉 이 조합에서 중요한 질문은 “효과가 세졌는가?”만이 아닙니다. 얼마나 높이 올라가는가, 얼마나 오래 머무는가, 전체적으로 얼마나 노출되는가를 따로 봐야 합니다.

2. 전통 본초학에서는 어떻게 설명했을까?

마황과 계지는 상수(相須)의 관점에서 이해할 수 있습니다. 상수는 비슷한 치료 방향을 가진 약재가 서로의 작용을 돕는 관계를 말합니다.

전통적으로 마황은 발한해표(發汗解表), 즉 땀을 내고 표증을 풀어 주는 방향으로 설명했고, 계지는 해기발표(解肌發表)와 온통(溫通), 즉 표를 풀면서 따뜻하게 소통시키는 방향으로 사용했습니다.

두 약재의 전통적 역할이 완전히 같은 것은 아닙니다. 비슷한 방향을 공유하면서도 서로 다른 역할을 보완한다고 보는 편이 정확합니다.

그리고 현대적으로 상수를 해석할 때도 마찬가지입니다. 상수라고 해서 반드시 “성분 A의 혈중농도를 성분 B가 높인다”는 하나의 공식으로 환원할 필요는 없습니다. 약효의 보완과 함께 약동학적 변화가 동시에 존재할 수 있습니다.

3. 첫 번째 약재에는 어떤 성분이 있을까?

마황 줄기(마황, Ephedrae Herba)에서 이번 조합의 중심이 되는 성분은 ephedrine계 alkaloid입니다.

대표적으로 ephedrine, pseudoephedrine, methylephedrine, norephedrine, norpseudoephedrine 등이 있습니다.

이 가운데 ephedrine은 교감신경계에 영향을 주는 sympathomimetic alkaloid입니다. 쉽게 말하면 교감신경계의 신호를 강화하는 방향으로 작용할 수 있는 성분입니다. 직접적인 adrenergic receptor 작용뿐 아니라 norepinephrine 신호와 관련된 작용을 통해 심박수·혈압·기관지·중추신경계 등에 영향을 줄 수 있습니다.

따라서 마황을 이야기할 때는 약효뿐 아니라 안전성도 함께 봐야 합니다. Ephedrine계 성분의 체내 노출이 지나치게 커지면 심계항진, 혈압 상승, 불면이나 신경계 자극 같은 이상반응 위험도 문제가 될 수 있기 때문입니다.

바로 이런 이유로 혈중농도가 얼마나 높이 올라가는지를 나타내는 Cmax와 전체 노출 정도를 나타내는 AUC를 구분해서 보는 것이 중요합니다.

4. 두 번째 약재에는 어떤 성분이 있을까?

계피나무 어린 가지(계지, Cinnamomi Ramulus)에는 휘발성 성분과 phenylpropanoid 계열 화합물이 들어 있습니다.

대표적으로 cinnamaldehyde, cinnamic acid, cinnamyl alcohol 등이 알려져 있습니다.

Cinnamaldehyde는 계피 특유의 향과 관련된 대표 성분이면서 염증반응과 혈관·신경계 등에 대한 다양한 전임상 작용이 연구되어 왔습니다.

이번 약쌍의 약동학에서는 cinnamic acid가 특히 흥미롭습니다. Cinnamic acid 자체의 약리작용만 보는 것이 아니라, 마황의 ephedrine계 alkaloid가 몸속에서 움직이는 방식을 바꿀 수 있는 후보 성분으로 연구됐기 때문입니다.

다만 계지 전체 추출물과 cinnamic acid 단일성분은 같은 것이 아닙니다. 계지를 넣었을 때 나타나는 모든 변화를 cinnamic acid 하나의 작용으로 설명해서는 안 됩니다.

5. 두 약재가 만나면 몸에서 무슨 일이 벌어질까?

이 약쌍에서는 먼저 탕전 단계부터 변화가 나타날 수 있습니다.

마황과 계지를 함께 추출한 연구에서는 계지의 비율이 증가하면서 추출액에 측정되는 ephedrine 함량이 감소하는 현상이 관찰됐습니다. 즉 계지를 더 넣는다고 탕액 속 ephedrine 자체가 무조건 증가하는 것은 아닙니다.

그다음에는 체내 약동학이 달라집니다.

2014년 Journal of Ethnopharmacology 연구에서는 쥐에게 마황:계지를 3:0, 3:1, 3:2, 3:4의 서로 다른 비율로 경구 투여했습니다.

연구진은 ephedrine, pseudoephedrine, methylephedrine, norephedrine, norpseudoephedrine의 다섯 alkaloid를 동시에 측정했습니다. 그 결과 계지가 들어간 배합에서는 마황 단독과 비교해 Cmax, MRT, 반감기 같은 주요 약동학 지표가 유의하게 달라졌습니다.

Cmax는 혈중농도가 가장 높아진 순간의 값입니다. 자동차 운전에 비유하면 순간 최고속도와 비슷합니다.

AUC는 시간에 따른 혈중농도 곡선 아래의 면적입니다. 순간 최고속도보다는 전체 주행 과정에서 얼마나 많은 노출이 있었는지를 보는 값에 가깝습니다.

MRT는 mean residence time, 즉 성분이 체내에 평균적으로 얼마나 오래 머무는지를 나타내는 지표입니다.

따라서 Cmax가 낮아졌다고 해서 AUC까지 반드시 낮아지는 것은 아닙니다. 최고농도는 낮아지면서도 더 오래 노출된다면 전체 AUC는 증가할 수도 있습니다.

6. 현대 약리학으로 보면

마황 → ephedrine·pseudoephedrine·methylephedrine 등

+

계지 → cinnamaldehyde·cinnamic acid 등

↓

공동 추출 → 탕액 속 ephedrine 용출량 변화 가능

↓

경구 투여 후 흡수·체내 이동·소실 과정 변화 가능

↓

ephedrine계 alkaloid의 Cmax·MRT·반감기 등 PK 변화

↓

체내 노출의 높이와 지속시간 변화

↓

약리효과와 독성 양상 변화 가능 → 전통적인 상수와 연결

여기서 중요한 것은 화살표를 “계지 → ephedrine 흡수 증가 → 효과 증가”라고 단순화하지 않는 것입니다.

이를 잘 보여 주는 연구가 cinnamic acid 단일성분 실험입니다. 쥐에게 ephedrine계 alkaloid와 cinnamic acid를 함께 투여했을 때 ephedrine의 AUC는 증가했지만 Cmax는 감소했습니다.

즉 최고농도를 더 높이는 대신 전체 노출 양상을 바꾼 것입니다. 같은 약물이라도 혈중농도 곡선의 ‘높이’와 ‘넓이’가 서로 다른 방향으로 움직일 수 있다는 뜻입니다.

7. 연구에서는 실제로 무엇이 관찰됐을까?

첫째, 2014년 Journal of Ethnopharmacology 연구에서는 Sprague-Dawley 쥐에게 마황:계지 추출물을 3:0, 3:1, 3:2, 3:4 비율로 경구 투여했습니다.

다섯 종류의 ephedrine계 alkaloid를 측정한 결과, 마황 단독과 비교해 배합비에 따라 최고혈중농도 Cmax, 평균체류시간 MRT, 반감기 t1/2 등 주요 PK 지표에 유의한 차이가 나타났습니다.

중요한 점은 “계지를 많이 넣을수록 다섯 성분의 혈중농도가 일률적으로 증가했다”는 결과가 아니라는 것입니다. 배합비에 따라 각 alkaloid의 약동학적 거동 자체가 달라졌다고 해석하는 것이 정확합니다.

둘째, 2017년 European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics 연구에서는 마황탕을 구성하는 대표 성분들이 ephedrine, pseudoephedrine, methylephedrine의 PK에 미치는 영향을 쥐에서 따로 조사했습니다.

여기서 계지와 관련된 cinnamic acid는 ephedrine의 AUC를 증가시키면서 Cmax는 감소시켰습니다. 반면 다른 구성성분들은 서로 다른 방향의 변화를 보였습니다. 이는 복합처방에서 한 성분의 혈중노출을 하나의 지표만으로 설명하기 어렵다는 점을 보여 줍니다.

셋째, 마황+계지 추출물을 이용한 다른 쥐 연구에서는 계지의 비율이 높아지면서 공동 추출액의 ephedrine 함량이 감소했습니다. 그런데 ephedrine 농도를 맞춰 동물에게 투여했을 때 마황 단독에 의해 나타나는 과도한 locomotor activity가 계지 비율에 따라 억제되는 방향이 관찰됐고, 일부 신경독성 관련 지표 역시 완화됐습니다.

이 결과는 더욱 중요한 문제를 보여 줍니다. 마황+계지의 상호작용은 단순히 ephedrine 혈중농도를 높여 약효를 강화하는 이야기만으로 설명되지 않습니다. 약동학 변화와 약력학적 조절, 독성 변화가 동시에 존재할 가능성이 있습니다.

넷째, 2024년 마황계지탕의 성분과 체내 대사체를 분석한 쥐 연구에서는 alkaloid, flavonoid, phenylpropanoid, organic acid 등 다양한 성분이 확인됐으며, ephedrine과 pseudoephedrine을 포함한 원형 성분 또는 대사체가 혈액과 뇌에서 검출됐습니다.

즉 실제 체내에서는 ephedrine 하나만 움직이는 것이 아니라 여러 성분과 대사체가 동시에 존재합니다. 그래서 마황+계지의 최종 효과를 특정 단일성분 하나로 환원하기 어렵습니다.

8. 아직 밝혀지지 않은 부분

첫째, 계지가 마황의 다섯 ephedrine계 alkaloid의 PK를 바꾸는 정확한 분자기전은 완전히 규명되지 않았습니다.

특히 이 약쌍에서 특정 장 수송체나 특정 CYP 효소 하나를 지목해 “계지가 이것을 억제하기 때문에 ephedrine AUC가 변한다”고 단정할 직접 근거는 충분하지 않습니다.

둘째, cinnamic acid 단일성분 실험은 중요한 단서를 제공하지만 계지 전체 추출물과 cinnamic acid는 동일하지 않습니다. 계지에는 cinnamaldehyde를 비롯한 여러 성분이 존재하기 때문에 전체 약재의 작용을 cinnamic acid 하나로 설명할 수 없습니다.

셋째, 공동탕전 과정에서 ephedrine 함량이 달라지는 현상과 경구 투여 후 나타나는 PK 변화 역시 구분해야 합니다. 탕액에 들어 있는 양이 달라지는 것은 제제·추출화학의 문제이고, 몸에 들어온 뒤 Cmax·AUC·MRT가 달라지는 것은 약동학의 문제입니다.

넷째, 현재 핵심 직접 PK 근거는 쥐 연구입니다. 사람에게서 마황 단독과 마황+계지를 같은 조건으로 비교해 ephedrine계 alkaloid의 Cmax와 AUC가 어떻게 달라지는지 확정한 임상 PK 근거는 부족합니다.

따라서 “계지를 넣으면 사람에서 ephedrine 혈중농도가 몇 퍼센트 증가한다”거나 “계지가 ephedrine 독성을 확실하게 낮춘다”고 일반화해서는 안 됩니다.

9. 전통 설명과 현대 설명을 비교하면

전통에서는 마황과 계지를 비슷한 방향으로 작용하면서 서로 돕는 상수 관계로 이해했습니다.

현대 연구에서도 두 약재가 만났을 때 변화가 생긴다는 사실 자체는 흥미롭게 확인됩니다. 공동 추출 단계에서 ephedrine 함량이 달라지고, 쥐에서는 배합비에 따라 여러 ephedrine계 alkaloid의 Cmax·MRT·반감기가 달라졌습니다.

하지만 이것을 “계지가 마황을 강하게 만든다 = ephedrine 혈중농도를 높인다”라고 번역하면 지나치게 단순합니다.

현대적으로 다시 표현하면, 마황+계지의 상수는 서로 다른 약리작용을 보완하는 동시에, 계지의 존재와 배합비가 마황 alkaloid의 추출과 체내 노출 양상을 조절할 가능성이 있는 배합이라고 볼 수 있습니다.

특히 cinnamic acid 연구에서 ephedrine의 AUC는 증가하면서 Cmax가 감소했다는 점은 중요한 교훈을 줍니다.

효과의 변화 ≠ Cmax 증가

상수 ≠ 모든 활성성분의 혈중농도 상승

배합 → 추출량 변화 + PK 변화 + PD 변화 → 최종 약효·독성 변화

옛사람은 Cmax나 AUC를 측정하지 않았습니다. 반복되는 사용 결과를 바탕으로 두 약재가 함께 있을 때 나타나는 현상을 정리했습니다. 현대 약리학은 이제 그 결과를 혈중농도의 높이와 면적, 체류시간, 약력학적 반응으로 나누어 역추적하고 있습니다.

10. 핵심 요약

1. 마황에는 ephedrine·pseudoephedrine·methylephedrine 등 교감신경계에 영향을 주는 alkaloid가 있습니다.
2. 계지에는 cinnamaldehyde·cinnamic acid 등이 있으며, 계지의 존재와 배합비는 마황 alkaloid의 약동학에 영향을 줄 수 있습니다.
3. 쥐 연구에서 마황:계지 비율을 3:0, 3:1, 3:2, 3:4로 바꾸자 다섯 ephedrine계 alkaloid의 Cmax·MRT·반감기 등이 유의하게 달라졌습니다.
4. Cinnamic acid 단일성분 연구에서는 ephedrine의 AUC가 증가하면서 Cmax는 오히려 감소해, 최고농도와 전체 노출이 반드시 같은 방향으로 움직이지 않는다는 점을 보여 줬습니다.
5. 따라서 마황+계지의 상수는 단순한 혈중농도 상승이 아니라 추출·PK·PD가 함께 달라지는 복합적인 상호작용으로 보는 것이 적절합니다.

근거 수준

A — 마황+계지 약쌍 자체를 서로 다른 배합비로 비교한 직접 동물 PK 연구가 있으며, ephedrine·pseudoephedrine·methylephedrine·norephedrine·norpseudoephedrine의 주요 약동학 지표가 실제로 측정됐습니다. 공동 추출에 따른 ephedrine 함량 변화와 독성 관련 동물자료, cinnamic acid 단일성분의 ephedrine계 PK 조절 연구도 존재합니다. 다만 여기서 A는 해당 약쌍의 직접 PK·성분·독성 연구가 비교적 구체적이라는 뜻이지, 사람에서 임상적 상수 효과가 완전히 입증됐다는 뜻은 아닙니다.

안전성 주의

이 글은 한약 배합과 약동학을 설명하기 위한 학술·교육용 콘텐츠입니다. 마황의 ephedrine계 alkaloid는 심혈관계와 중추신경계에 영향을 줄 수 있으며, 과량 또는 부적절한 사용은 심계항진·혈압 상승·불면 등 이상반응 위험과 관련될 수 있습니다. 특히 심혈관질환이 있거나 교감신경계에 영향을 주는 의약품 등을 사용하는 경우 주의가 필요합니다. 이 글의 배합비나 동물실험 결과를 근거로 개인이 마황과 계지를 직접 배합·탕전·복용해서는 안 됩니다.

참고자료

1. Wei P, Huang S, Yang J, et al. Identification and characterization of chemical constituents in Mahuang Guizhi Decoction and their metabolites in rat plasma and brain by UPLC-Q-TOF/MS. Chinese Herbal Medicines. 2024;16:466-480.
2. Liu L, et al. The traditional uses, phytochemistry, pharmacology and toxicology of Cinnamomi ramulus: a review. Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2020.

다음 글 예고

15번에서는 상수라고 해서 활성성분의 혈중농도가 무조건 높아지는 것은 아니라는 점을 살펴봤습니다. 다음 16번에서는 또 다른 흥미로운 조합으로 넘어갑니다.

작약뿌리(백작약)+감초뿌리(감초)입니다. 작약의 paeoniflorin과 감초의 glycyrrhizin·liquiritigenin은 함께 있을 때 약효와 약동학이 어떻게 달라질까요?

특히 두 약재는 같이 달였을 때 일부 성분의 함량이 오히려 감소할 수도 있습니다. 그런데도 최종 약리작용은 단순히 약해진다고 말할 수 없습니다. 16번에서는 “성분은 줄었는데 효과는 왜 유지되거나 달라질 수 있을까?”를 PD와 PK, 공동탕전이라는 세 가지 층으로 나눠 살펴보겠습니다.