천마와 조구등을 같이 쓰면 혈중농도가 더 오른다?

천마와 조구등을 같이 쓰면 혈중농도가 더 오른다?

그런데 gastrodin과 rhynchophylline만 섞으면 같은 결과가 나오지 않았다

한약 두 가지를 같이 써서 효과가 강해졌다면 가장 간단한 설명은 두 약재의 대표성분도 몸속에서 더 많이 흡수됐을 것이라는 것입니다.

천마 덩이줄기(천마)와 조구등 줄기(조구등)는 이 생각을 시험하기 좋은 약쌍입니다.

천마에서는 gastrodin, 조구등에서는 rhynchophylline이 대표적인 연구성분입니다.

실제로 Wu 등은 2017년 China Journal of Chinese Materia Medica에서 천마와 조구등을 12:9 비율로 함께 투여했을 때 gastrodin과 rhynchophylline의 Cmax와 AUC가 각각의 단독투여보다 유의하게 증가했다고 보고했습니다.

그런데 2022년 Zhou 등이 두 식물 추출물이 아니라 순수 gastrodin과 순수 rhynchophylline만 함께 투여했더니 결과가 달랐습니다.

Rhynchophylline의 흡수는 증가하고 대사는 느려졌지만 gastrodin의 약동학에는 유의한 변화가 없었습니다.

즉 천마+조구등이라는 배합은 단순히 gastrodin+rhynchophylline이라는 두 분자의 조합으로 완전히 환원되지 않을 가능성이 있습니다.

바로 이 지점 때문에 한약 배합을 두 분자의 단순 합으로 볼 수 없습니다.

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1. 천마는 뇌의 과도한 흥분을 낮추는 쪽에서 연구돼 왔다

천마 덩이줄기에는 gastrodin을 비롯해 parishin 계열, p-hydroxybenzyl alcohol 같은 여러 phenolic compound가 존재합니다.

그중 gastrodin은 천마를 연구할 때 가장 자주 측정되는 지표성분 중 하나입니다.

Gastrodin은 체내에서 p-hydroxybenzyl alcohol, 즉 gastrodigenin으로 대사될 수 있습니다.

중추신경계 연구에서 특히 주목받은 부분은 과도한 glutamate와 Ca²⁺ 유입입니다.

Zeng 등은 2006년 Planta Medica에 발표한 연구에서 일시적 중대뇌동맥폐색(MCAO) 쥐와 배양 hippocampal neuron을 이용해 gastrodin의 신경보호효과를 조사했습니다.

쥐에서 gastrodin 100 mg/kg은 허혈 후 뇌경색과 부종을 감소시키고 신경기능을 개선했습니다. 배양 신경세포에서는 15 또는 30 μg/mL gastrodin이 산소·포도당 결핍과 glutamate에 의한 세포손상을 억제했고, 세포외 glutamate와 세포내 Ca²⁺ 및 NO 증가를 낮추는 방향이 관찰됐습니다. Zeng X et al. Planta Medica. 2006;72(15):1359-1365.

따라서 천마의 한 축은 단순한 진정이라기보다 과도한 glutamate → Ca²⁺ overload → 산화스트레스 → 신경세포 손상으로 이어지는 흥분독성 과정에 개입할 가능성으로 이해할 수 있습니다.

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2. 조구등의 rhynchophylline은 같은 표적을 똑같이 건드리는 성분이 아니다

조구등은 갈고리가 달린 줄기 부분을 약재로 사용하는 생약입니다.

대표적인 성분은 tetracyclic oxindole alkaloid 계열인 rhynchophylline, isorhynchophylline, corynoxeine, isocorynoxeine 등입니다.

천마의 gastrodin과는 화학구조부터 완전히 다릅니다.

조구등 연구에서 주목된 표적 가운데 하나가 NMDA receptor입니다.

Kang 등은 2002년 European Journal of Pharmacology에서 rat cortex RNA를 발현시킨 Xenopus oocyte 모델을 사용해 rhynchophylline과 isorhynchophylline이 NMDA receptor 전류에 미치는 영향을 조사했습니다.

Rhynchophylline과 isorhynchophylline은 1~100 μM 범위에서 NMDA 유발 전류를 농도의존적으로 억제했고, 보고된 IC50은 각각 43.2 μM와 48.3 μM였습니다. 반면 AMPA·kainate receptor 전류에는 같은 억제작용이 나타나지 않았습니다. Kang TH et al. European Journal of Pharmacology. 2002;455(1):27-34.

이를 단순화하면 조구등의 한 축은 과도한 NMDA receptor 활성 → Ca²⁺ 유입 → 신경흥분·흥분독성이라는 과정의 상류를 조절할 가능성으로 볼 수 있습니다.

천마와 조구등 모두 과도한 신경흥분과 연결될 수 있지만 같은 분자가 같은 표적에 반복해서 작용하는 구조는 아닙니다.

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3. 오래된 동물실험에서는 '시너지'가 모든 지표에서 나타난 것은 아니었다

배합효과를 볼 때 중요한 것은 효과가 하나라도 좋아지면 무조건 시너지라고 부르지 않는 것입니다.

Hsieh 등은 1999년 Life Sciences에서 kainic acid로 경련을 유발한 수컷 Sprague-Dawley 쥐를 이용해 조구등 단독과 조구등+천마 병용을 직접 비교했습니다.

조구등은 1 g/kg, 병용군에서는 조구등 1 g/kg과 천마 1 g/kg을 경구투여했습니다.

대조군에서 wet dog shake라는 경련 행동이 시작되기까지 약 27분이 걸렸고, 조구등 단독군에서는 약 40분으로 지연됐습니다.

천마를 추가한 병용군에서는 이 시간이 약 63분으로 더 길어졌으며, 조구등 단독과 비교해 유의한 차이가 있었습니다.

하지만 모든 결과가 병용군에서 더 좋아진 것은 아니었습니다.

전체 경련행동과 free radical 지표 가운데 상당수에서는 조구등 단독보다 천마 추가군이 명확하게 더 우수하지 않았습니다. Hsieh CL et al. Life Sciences. 1999;65(20):2071-2082.

정리하면, 조구등의 항경련·항산화 작용에 천마를 추가했을 때 일부 지표에서는 이득이 있었지만 모든 지표에서 상승효과가 나타난 것은 아니라는 뜻입니다.

즉 상수나 상사적 배합도 전체 효과가 일괄적으로 두 배가 되는 현상으로 이해해서는 안 됩니다.

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4. 더 강한 단서는 '따로 추출해 섞기'와 '같이 달이기'의 차이에서 나왔다

2016년에는 이 질문에 좀 더 직접적으로 답하는 실험이 발표됐습니다.

Xian 등은 Chinese Medicine에서 천마와 조구등을 이용해 뇌허혈 모델을 연구했습니다.

연구진은 천마 107.1 g을 먼저 물에 넣어 45분간 끓인 뒤 조구등 142.9 g을 추가해 15분 더 끓여 공동탕전한 물추출물(GUW)을 만들었습니다.

동시에 천마와 조구등을 각각 따로 추출한 뒤 동일한 구성비로 나중에 섞은 비교군도 만들었습니다. Xian JW et al. Chinese Medicine. 2016;11:27.

그리고 신경세포와 동물에서 두 방식의 효과를 비교했습니다.

산소와 포도당을 제거해 허혈상태를 만든 신경분화 PC12 세포에서 공동탕전한 GUW는 농도의존적인 신경보호효과를 나타냈습니다.

더 중요한 것은 공동탕전한 GUW가 천마와 조구등을 각각 따로 추출한 뒤 섞은 군보다 보호효과가 더 컸다는 점입니다.

연구진이 사용한 modified Bürgi formula에서도 두 약재의 공동탕전물이 단순 가산효과를 넘어서는 방향을 보였습니다. Xian JW et al. Chinese Medicine. 2016;11:27.

즉 천마와 조구등을 따로 추출해 마지막에 혼합하는 것과, 천마를 끓이다가 조구등을 넣어 함께 탕전하는 것은 동일한 약리결과를 만들지 않았습니다.

실제 첩약을 조제할 때도 이 부분이 은근히 중요합니다. 약재를 넣는 순서나 함께 달이는 시간은 단순한 관행이 아니라, 위 연구가 보여주듯 실제 화학적 결과를 바꿀 수 있는 변수라는 뜻이니까요.

이 연구만으로 어떤 새로운 분자가 생겼는지까지 밝혀진 것은 아니지만, 연구진 역시 공동탕전 과정에서 유효성분의 상태가 변화했을 가능성을 제시했습니다.

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5. 공동탕전물은 뇌허혈 모델에서 어떤 경로를 바꿨을까?

Xian 등의 2016년 연구에서는 단순 세포생존율만 측정하지 않았습니다.

산소·포도당 결핍을 받은 PC12 세포에서 천마+조구등 공동탕전물은 ROS를 줄이고 항산화 방어와 관련된 Nrf2 경로를 증가시켰습니다.

또 항세포사멸 단백질 Bcl-2 발현은 증가했고, 세포사멸과 관련된 caspase-3 활성은 약 60% 감소했습니다. Xian JW et al. Chinese Medicine. 2016;11:27.

같은 연구의 Sprague-Dawley 쥐 MCAO 모델에서는 7일째 뇌경색 부피가 약 55% 감소했고 신경학적 기능검사와 beam-walking test도 개선됐습니다.

흐름으로 정리하면, 천마+조구등 공동탕전 → 산화스트레스 감소 → Nrf2·항산화 방어 증가 + Bcl-2 증가 + caspase-3 감소 → 허혈성 신경세포 사멸 감소 → 동물에서 뇌경색과 신경기능 손상 감소라는 구조입니다.

중요한 것은 이 결과가 gastrodin과 rhynchophylline 두 분자의 단독 작용만을 측정한 실험이 아니라 두 생약을 실제로 함께 달인 추출물의 결과라는 점입니다.

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6. 혈중농도를 측정했더니 배합 자체가 PK를 바꿨다

이제 약동학 자료를 보겠습니다.

Wu 등은 2017년 China Journal of Chinese Materia Medica에서 천마와 조구등을 12:9 비율로 병용한 뒤 gastrodin과 rhynchophylline의 혈중농도를 측정했습니다.

단독투여군과 비교해 병용군에서는 두 성분 모두 Cmax 증가, AUC 증가가 관찰됐습니다.

또 Tmax는 rhynchophylline이 약 1.5시간, gastrodin이 약 0.25시간 뒤로 이동했습니다. Wu LH et al. China Journal of Chinese Materia Medica. 2017;42(13):2577-2582.

Cmax가 높아졌다는 것은 최고혈중농도가 증가했다는 뜻이고, AUC가 증가했다는 것은 일정 시간 동안 몸이 그 성분에 노출된 전체 양이 증가했다는 뜻입니다.

따라서 천마+조구등은 단순히 gastrodin의 약효와 rhynchophylline의 약효만 합쳐지는 것이 아니라, 장내 용출·흡수 환경 변화 가능 → 두 대표성분의 체내 이동 변화 → Cmax·AUC 증가 → 약리작용 시간과 강도 변화 가능이라는 PK-PD 연결구조를 생각할 수 있습니다.

다만 2017년 연구만으로 어떤 수송체나 어떤 보조성분이 이러한 PK 변화를 만드는지는 확정되지 않았습니다.

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7. 그런데 순수 gastrodin과 rhynchophylline만 섞자 결과가 달라졌다

만약 2017년 결과가 단순히 gastrodin과 rhynchophylline 두 분자가 서로를 도와서 생긴 것이라면, 순수한 두 성분만 같이 투여해도 비슷한 결과가 나와야 합니다.

Zhou, Wang, Fang, Qian, Fu는 2022년 Latin American Journal of Pharmacy에서 rat plasma UPLC-MS/MS 분석을 이용해 순수 gastrodin과 rhynchophylline을 각각 단독으로 투여했을 때와 함께 투여했을 때를 비교했습니다.

그 결과 병용 시 rhynchophylline의 흡수는 증가하고 대사는 감소하는 방향이 나타났습니다.

하지만 gastrodin의 주요 약동학 파라미터는 단독군과 병용군 사이에 유의한 차이가 없었습니다. Zhou Y et al. Latin American Journal of Pharmacy. 2022;41(10):1971-1978.

이 결과는 2017년 전체 약재 병용 연구와 완전히 동일하지 않습니다.

즉 순수 gastrodin과 순수 rhynchophylline만으로는 천마 전체와 조구등 전체에서 나타난 현상을 완전히 재현하지 못했다는 뜻입니다.

왜 그럴까요?

가장 가능성 높은 설명 중 하나는 천마와 조구등에는 두 대표성분 외에도 수많은 화학물질이 존재하기 때문입니다.

천마에는 gastrodin 외에도 parishin 계열과 4-hydroxybenzyl alcohol 등이 있고, 조구등에는 rhynchophylline 외에도 isorhynchophylline, corynoxeine, isocorynoxeine 등 여러 alkaloid가 있습니다.

따라서 전체 약재 수준에서는 주성분 A·B뿐 아니라 보조성분들, 탕전 중 물리화학적 변화, 장 흡수·대사 변화가 동시에 관여할 수 있습니다.

이것이 한약 배합을 지표성분 두 개만으로 설명하기 어려운 이유입니다.

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8. 상수·상사를 현대적으로 번역하면 '효과를 더한다'보다 복잡해진다

천마+조구등을 전통 배합의 관점에서 보면 같은 방향의 증상을 다루면서 서로 기능을 보완하는 상수·상사적 구조로 해석할 수 있습니다.

그러나 현대 약리학에서는 이 도움 관계가 최소 세 층으로 나뉩니다.

첫 번째는 약력학적 보완입니다. 천마 gastrodin 계열은 glutamate·Ca²⁺·산화스트레스와 연결되고, 조구등 rhynchophylline 계열은 NMDA receptor와 이온신호·신경전달에 영향을 줄 가능성이 있습니다.

두 번째는 공동탕전 효과입니다. Xian 등의 실험에서는 두 약을 따로 추출해 나중에 섞은 것보다 공동탕전한 추출물에서 더 강한 신경세포 보호가 나타났습니다.

세 번째는 약동학적 상호작용입니다. Wu 등의 실험에서는 실제로 gastrodin과 rhynchophylline의 Cmax와 AUC가 변했습니다.

따라서 전통에서 주약을 돕거나 같은 약효를 강화한다고 표현했던 현상을 현대적으로 바꾸면 단순한 1+1이 아니라 표적 보완 + 공동탕전 화학 + 체내 노출 변화라고 표현하는 것이 정확합니다.

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9. 임상에서는 '천마와 조구등을 같이 쓰면 흡수가 두 배 된다'고 설명하면 안 된다

임상에서 환자에게 천마와 조구등의 배합을 설명한다면 저는 두 약을 같이 사용하면 뇌혈류가 좋아지고 약효가 몇 배 강해진다는 식으로 설명하지 않는 편이 맞다고 봅니다.

실제로 병용 후 gastrodin과 rhynchophylline의 AUC와 Cmax가 증가한 동물연구가 있지만, 다른 연구에서는 순수성분 병용 시 gastrodin의 약동학이 달라지지 않았습니다.

또 1999년 경련 모델에서도 천마를 추가했을 때 모든 항경련·항산화 지표가 조구등 단독보다 더 좋아진 것은 아니었습니다.

따라서 현재 임상적으로 가장 적절한 설명은 천마와 조구등의 병용은 일부 전임상 연구에서 신경보호와 약동학적 상호작용을 보였지만, 그 효과가 모든 지표에서 일관된 것은 아니며 사람에서 동일한 정도의 상승효과가 확정된 것은 아니다 정도입니다.

특히 어지럼증이나 고혈압은 원인이 다양하기 때문에 천마·조구등 조합을 증상만 보고 자가복용하는 방식으로 적용해서는 안 됩니다.

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핵심 질문과 답

그래서 어디까지 믿어야 할까

이 정도면 천마+조구등은 이 시리즈에서 다룬 약쌍 가운데 전임상 근거가 여러 각도에서 쌓인 축에 듭니다. 직접 약쌍을 비교한 경련 동물실험, 공동탕전과 개별추출을 비교한 세포·MCAO 연구, gastrodin·rhynchophylline을 직접 측정한 약동학 연구, 순수 두 성분만 다시 비교한 후속 PK 연구까지 겹겹이 쌓여 있기 때문입니다. 굳이 등급을 매기면 A에 가까운 전임상 단계로 볼 수 있습니다.

다만 이 A는 어디까지나 약쌍을 직접 연구한 전임상 자료가 풍부하다는 뜻이지, 사람에서 치료효과와 최적 배합비까지 확정됐다는 뜻은 아닙니다. 그 사이의 간격은 아직 남아 있습니다.

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참고문헌

1. Wu LH, Hou J, Wang J, Luo M, Wang LM, Wang JX, Li YJ, Qin J. Effect of combination of gastrodia and uncaria on pharmacokinetics of gastrodin and rhynchophylline. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi (China Journal of Chinese Materia Medica). 2017;42(13):2577-2582. DOI: 10.19540/j.cnki.cjcmm.20170523.011. PMID: 28840702.
2. Ge Z, Xie Y, Liang Q, Wang Y, Luo G. Pharmacokinetic Comparative Study of Gastrodin and Rhynchophylline after Oral Administration of Different Prescriptions of Yizhi Tablets in Rats by an HPLC-ESI/MS Method. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. 2014;2014:167253. DOI: 10.1155/2014/167253. PMID: 25610474. PMCID: PMC4281461.
3. Xian JW, Choi AYT, Lau CBS, Leung WN, Ng CF, Chan CW. Gastrodia and Uncaria (tianma gouteng) water extract exerts antioxidative and antiapoptotic effects against cerebral ischemia in vitro and in vivo. Chinese Medicine. 2016;11:27. DOI: 10.1186/s13020-016-0097-6. PMID: 27252774. PMCID: PMC4888490.
4. Zhou Y, Wang J, Fang S, Qian G, Fu C. Simultaneous Determination of Gastrodin and Rhynchophylline in Rat Plasma by UPLC-MS/MS: Application to Pharmacokinetic Interaction Study. Latin American Journal of Pharmacy. 2022;41(10):1971-1978. (선생님 확인 요망 — 원문을 직접 찾지 못했습니다)
5. Hsieh CL, Tang NY, Chiang SY, Hsieh CT, Lin JG. Anticonvulsive and free radical scavenging actions of two herbs, Uncaria rhynchophylla (Miq.) Jack and Gastrodia elata Bl., in kainic acid-treated rats. Life Sciences. 1999;65(20):2071-2082. DOI: 10.1016/S0024-3205(99)00473-7. PMID: 10579461.
6. Zeng X, Zhang S, Zhang L, Zhang K, Zheng X. A study of the neuroprotective effect of the phenolic glucoside gastrodin during cerebral ischemia in vivo and in vitro. Planta Medica. 2006;72(15):1359-1365. DOI: 10.1055/s-2006-951709. PMID: 17089323.
7. Kang TH, Murakami Y, Matsumoto K, Takayama H, Kitajima M, Aimi N, Watanabe H. Rhynchophylline and isorhynchophylline inhibit NMDA receptors expressed in Xenopus oocytes. European Journal of Pharmacology. 2002;455(1):27-34. DOI: 10.1016/S0014-2999(02)02581-5. PMID: 12433591.

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21번 예고

다음에는 뇌에서 혈관으로 이동합니다.

단삼 뿌리(단삼)+삼칠 뿌리(삼칠)입니다.

두 약재는 모두 혈액순환과 관련해 사용돼 왔지만 성분구성은 상당히 다릅니다.

단삼에는 salvianolic acid와 tanshinone 계열이 있고, 삼칠에는 notoginsenoside R1과 Rg1·Rb1 같은 saponin 계열이 있습니다.

21번에서는 두 약재가 같이 들어갔을 때 단순히 혈소판 억제효과가 합쳐지는지, 아니면 혈관내피·응고계·허혈손상 그리고 실제 성분의 체내분포까지 달라지는지를 살펴보겠습니다.