산조인과 원지를 같이 쓰면 정말 잠드는 시간이 짧아질까?
산조인과 원지를 같이 쓰면 정말 잠드는 시간이 짧아질까?
수면을 돕는 두 약재의 조합을 뇌 신경전달물질에서 장내미생물까지 추적해 보면
잠이 오지 않을 때 뇌에서 GABA라는 억제성 신경전달물질만 높여 주면 문제가 해결될까요?
현대 수면생리학에서는 그렇게 단순하게 보지 않습니다.
잠이 들고 다시 깨는 과정에는 GABA뿐 아니라 serotonin(5-HT), dopamine(DA), norepinephrine(NE), melatonin, orexin 등 여러 신호가 동시에 관여합니다. 여기에 최근에는 장내미생물이 만들어 내는 단쇄지방산과 아미노산 대사까지 수면-각성 조절과 연결해서 연구하고 있습니다.
이 복잡한 구조를 보기 좋은 한약 배합이 있습니다.
대추와 비슷한 산조나무의 씨를 약재로 사용하는 산조인 씨(산조인·Ziziphi Spinosae Semen)와, 원지라는 식물의 뿌리를 사용하는 원지 뿌리(원지·Polygalae Radix)입니다.
두 약재는 전통적으로 마음을 안정시키고 잠을 돕는 방향에서 함께 사용돼 왔습니다.
그렇다면 실제 실험에서도 두 약을 함께 사용하면 잠드는 시간이 짧아지고 수면시간은 길어질까요?
놀랍게도 이 약쌍은 단순한 네트워크 약리학 예측만 있는 것이 아니라 약쌍 자체를 직접 투여한 동물 수면실험과 후속 장내미생물·대사체 연구가 존재합니다.
1. 산조인과 원지는 왜 한 쌍으로 연구됐을까?
산조인은 전통적으로 불안하고 잠이 잘 오지 않는 상태에서 마음을 안정시키는 방향으로 사용됐고, 원지 역시 정신적인 불안정과 기억·신경계 증상을 다루는 약재로 사용돼 왔습니다.
현대적으로 보면 두 약재는 모두 중추신경계에 영향을 줄 가능성이 있지만, 주요 성분은 상당히 다릅니다.
산조인에서는 flavonoid와 saponin 계열이 중요하고, 원지에서는 triterpenoid saponin과 cinnamic acid 유도체가 주요 연구대상입니다.
따라서 두 약을 같이 쓰는 구조는 동일한 성분을 두 배로 넣는 것이 아닙니다.
서로 다른 화학성분이 수면 촉진 신호, 각성 억제 신호, 신경전달물질 대사, 말초 대사, 장내환경을 각각 다른 위치에서 건드릴 가능성이 있습니다.
전통 배합이론의 언어로 보면 상수(相須)나 상사(相使)처럼 같은 치료방향을 서로 보완하는 구조로 읽을 여지가 있습니다.
다만 산조인+원지가 고전 칠정에서 대표적인 상수 약쌍으로 공식 분류됐다고 단정하는 것은 별개의 문제입니다. 이 글에서는 전통의 기능적 배합관계를 현대 약리학적으로 어떻게 읽을 수 있는가에 초점을 맞춥니다.
2. 산조인은 어떤 방식으로 수면 신호에 접근할까?
산조인에서 가장 많이 연구되는 성분 가운데 하나가 spinosin입니다.
Spinosin은 flavonoid C-glycoside 계열 성분입니다.
Wang 등은 2010년 Phytomedicine*에 발표한 동물연구에서 spinosin이 pentobarbital로 유도한 수면을 강화하는 현상을 조사했습니다. 이 연구에서는 spinosin의 수면증강 효과가 postsynaptic 5-HT1A receptor와 관련될 가능성이 제시됐습니다. Wang LE et al. *Phytomedicine. 2010;17(6):404-409.
산조인에는 jujuboside A를 비롯한 saponin 계열도 존재합니다.
따라서 산조인의 수면작용을 특정 성분 하나가 GABA를 올린다고 설명하기보다는 flavonoid와 saponin 등 여러 성분이 serotonergic signaling과 수면-각성 네트워크에 복합적으로 영향을 줄 가능성이 있다고 보는 편이 더 정확합니다.
흥미롭게도 뒤에서 살펴볼 Luo 등의 2020년 산조인+원지 약쌍 연구에서는 최종 유효분획에 spinosin은 검출됐지만 jujuboside A는 검출되지 않았습니다.
즉 산조인에 jujuboside A가 존재한다는 사실과, 특정 추출분획의 최종 수면효과에 jujuboside A가 반드시 포함됐다는 것은 구분해야 합니다.
3. 원지는 산조인과 다른 방식으로 수면회로를 건드린다
원지 뿌리에는 다양한 saponin과 phenolic compound가 존재합니다.
수면 연구에서 특히 주목받는 성분은 tenuifolin과 3,4,5-trimethoxycinnamic acid, TMCA입니다.
Cao 등은 2016년 Phytomedicine에서 자유롭게 움직이는 생쥐에게 tenuifolin을 20, 40, 80 mg/kg 경구투여하고 EEG와 EMG로 실제 수면구조를 측정했습니다.
40 mg/kg과 80 mg/kg에서 총 수면시간이 증가했고 NREM과 REM 수면이 모두 늘었습니다. 또한 ventrolateral preoptic area, 즉 VLPO의 GABA성 수면촉진 뉴런 활성과 관련된 변화가 나타났고, locus coeruleus를 포함한 각성 관련 부위에서는 noradrenaline 신호 감소가 관찰됐습니다. Cao Q et al. Phytomedicine. 2016;23(14):1797-1805.
원지의 또 다른 성분 TMCA도 조금 다른 방식으로 연구됐습니다.
Lee 등은 2013년 Archives of Pharmacal Research*에서 TMCA가 pentobarbital 유도 수면시간을 연장하고 수면잠복기를 줄였으며, 마우스 소뇌 과립세포에서 Cl⁻ influx를 증가시키고 glutamic acid decarboxylase 활성과 GABA_A receptor γ-subunit 발현을 높이는 결과를 보고했습니다. Lee CI et al. *Archives of Pharmacal Research. 2013;36(10):1244-1251.
즉 원지 한 약재 안에서도 tenuifolin → GABA성 수면촉진 회로 및 noradrenergic 각성회로 조절, TMCA → GABA_A receptor 관련 신호 강화 가능처럼 서로 다른 성분이 다른 단계에 관여할 수 있습니다.
4. 두 약재를 실제로 묶었더니 수면잠복기가 줄었다
여기서 가장 중요한 연구가 등장합니다.
Luo, Sun, Wang, Wang은 2020년 BMC Complementary Medicine and Therapies에서 산조인+원지 약쌍 자체의 수면효과를 직접 분석했습니다.
연구진은 볶은 산조인과 원지를 2:1 질량비로 섞은 뒤 65% ethanol로 추출하고 macroporous resin으로 분획했습니다. 그 가운데 유효분획 EI30을 사용해 생쥐의 pentobarbital 유도 수면을 평가했습니다. Luo H et al. BMC Complementary Medicine and Therapies. 2020;20:206.
EI30은 3.45, 6.9, 13.8 mg/kg의 세 용량으로 투여됐습니다.
Luo 등의 2020년 연구에서 세 용량 모두 대조군보다 수면잠복기가 유의하게 짧아졌고(P<0.01), 수면시간은 유의하게 길어졌습니다(P<0.01). 고용량군에서는 30분 이내 잠든 동물의 비율도 유의하게 높았습니다. 다만 효과는 양성대조약 clonazepam보다 약했습니다.
이 결과를 단순하게 표현하면 산조인+원지 유효분획 → 잠들기까지 걸리는 시간 ↓, 잠든 상태가 유지되는 시간 ↑라는 실제 행동학적 변화가 관찰된 것입니다.
이것이 이 약쌍의 현대 연구에서 중요한 이유입니다. 각 약재 성분의 개별 효능을 컴퓨터에서 합친 것이 아니라, 실제로 두 약재를 함께 추출해 만든 분획을 동물에게 투여하고 수면을 직접 측정했기 때문입니다.
5. 그런데 GABA는 예상처럼 한 방향으로 움직이지 않았다
여기서 결과가 훨씬 재미있어집니다.
흔히 수면 연구를 설명할 때 GABA가 증가해서 잠이 잘 왔다고 정리하기 쉽습니다.
하지만 Luo 등의 2020년 BMC Complementary Medicine and Therapies 연구에서는 그렇게 단순하지 않았습니다.
PCPA로 불면 모델을 만든 생쥐에서 EI30 투여 후 뇌 조직의 5-HT는 세 용량군 모두 모델군보다 유의하게 증가했습니다.
NE는 저용량군에서 유의하게 감소했고, DA는 중간용량군에서 유의하게 감소했습니다.
반면 GABA는 용량별로 방향이 일정하지 않았습니다. 고용량에서는 모델군보다 낮았고 저용량에서는 반대 방향의 변화가 나타났습니다. Luo H et al. BMC Complementary Medicine and Therapies. 2020;20:206.
즉 실제 약쌍에서는 5-HT 조절 · NE 조절 · DA 조절 · GABA 조절 → 수면-각성 균형 변화라는 복합구조가 나타났습니다.
이 결과만 보더라도 산조인+원지의 수면효과를 GABA 증가 하나로 설명하는 것은 맞지 않습니다.
6. 혈액 대사체를 보니 뇌 신호만의 문제가 아니었다
Luo 등의 2020년 연구는 행동실험과 신경전달물질 측정에서 끝나지 않았습니다.
연구진은 GC-TOF-MS를 이용해 혈청 metabolomics도 분석했습니다.
PCPA 불면 모델에서 변화하고 EI30 투여 후 다시 반대 방향으로 조절된 후보 대사체들이 확인됐고, 약쌍의 수면효과와 관련된 주요 대사경로로 branched-chain amino acid인 valine·leucine·isoleucine 생합성, glyceride metabolism, alanine·aspartate·glutamate metabolism, phenylalanine metabolism, cysteine·methionine metabolism 등이 제시됐습니다. Luo H et al. BMC Complementary Medicine and Therapies. 2020;20:206.
여기서 phenylalanine은 특히 흥미롭습니다.
Phenylalanine은 tyrosine으로 이어지고, 다시 dopamine과 norepinephrine 같은 catecholamine 합성과 연결될 수 있기 때문입니다.
따라서 연구진은 산조인+원지의 작용이 단순히 뇌 수용체 하나에 붙는 방식보다 아미노산 대사 변화 → monoamine 신경전달물질 균형 변화 → 각성 신호 조절 → 수면 행동 변화와 연결될 가능성을 제시했습니다.
하지만 metabolomics에서 특정 경로가 변했다는 사실이 그 경로가 반드시 수면개선의 직접 원인이라는 뜻은 아닙니다.
이 단계에서는 연관된 후보경로가 발견됐다고 표현하는 것이 정확합니다.
7. 2024년 연구에서는 장내미생물까지 들어왔다
4년 뒤 연구는 더 넓은 범위를 봤습니다.
Ren 등은 2024년 Journal of Ethnopharmacology에서 산조인+원지 약쌍의 불면 개선효과를 혈청 metabolomics, 16S rDNA 장내미생물 분석, 단쇄지방산(SCFA)까지 연결해 조사했습니다.
이 연구에서 산조인+원지 투여 후 불면 모델 생쥐의 대뇌피질과 해마의 병리적 변화가 완화됐고, 5-HT·dopamine·gastrin·melatonin·TNF-α·IL-1β 등 비정상적으로 변한 지표가 조절되는 방향이 관찰됐습니다. Ren H et al. Journal of Ethnopharmacology. 2024;330:118255.
Metabolomics에서는 15개의 내인성 대사체가 회복되는 방향이 관찰됐습니다.
관련 경로에는 phenylalanine·tyrosine·tryptophan 생합성과 glutamine·glutamate metabolism 등이 포함됐습니다. Ren H et al. Journal of Ethnopharmacology. 2024;330:118255.
장내미생물에서는 Firmicutes, Bacteroidota, Fusobacteriota와 Muribaculaceae 계열, Ligilactobacillus 등을 포함한 여러 균군의 상대적 구성이 변했습니다.
또한 acetate, propionate, isobutyrate, butyrate, isovalerate, valerate 같은 단쇄지방산의 비정상적인 수준도 정상화 방향으로 변화했습니다. Ren H et al. Journal of Ethnopharmacology. 2024;330:118255.
이를 한 번에 그리면, 산조인+원지 → spinosin·saponin·tenuifolin·TMCA 등 다양한 성분군 → 중추신경계 신호 조절(5-HT ↔ NE ↔ DA ↔ GABA) + 아미노산 대사 변화(phenylalanine, tryptophan, glutamate·glutamine) + 장내미생물 조성 변화 → SCFA 변화(acetate, propionate, butyrate 등) → 장-뇌 축의 신호환경 변화 가능 → 수면잠복기·수면시간 및 불면 관련 행동 변화라는 그림입니다.
이 때문에 산조인+원지는 단순한 GABA 허브 두 가지의 조합이라기보다 중추신경계와 말초대사·장내환경을 동시에 건드릴 가능성이 있는 다층적 약쌍으로 보는 편이 적절합니다.
8. 임상에서 환자에게 설명한다면 '수면제처럼 작용한다'고 말하지 않는다
임상에서 산조인과 원지를 왜 같이 쓰느냐는 질문을 받는다면, 저는 두 약재를 섞으면 천연 수면제처럼 강해진다고 설명하지 않는 편이 정확하다고 봅니다.
동물연구에서는 실제로 수면잠복기가 짧아지고 수면시간이 길어진 결과가 있습니다. 그러나 그 실험 상당수는 pentobarbital 유도 수면이나 PCPA 불면 모델을 사용했습니다. 이것은 사람이 몇 달 동안 겪는 만성 불면증과 동일한 상황이 아닙니다.
또 산조인의 spinosin, 원지의 tenuifolin·TMCA처럼 각각의 성분에서 수면 관련 기전이 확인됐다고 해서 실제 탕약에서 그 성분들이 같은 농도로 뇌에 도달한다는 뜻도 아닙니다.
그래서 환자에게 설명할 때는 산조인과 원지의 병용이 동물실험에서 수면행동과 여러 신경·대사 지표를 조절한 근거가 있고, 최근에는 장내미생물과의 연관성까지 연구되고 있지만 사람에서 동일한 기전과 임상효과가 확정된 단계는 아니다라고 설명하는 것이 가장 균형 잡힌 표현입니다.
9. 이번 약쌍에서 확인된 것과 아직 비어 있는 부분
산조인+원지는 이 시리즈에서 비교적 연구가 잘 된 약쌍에 속합니다.
직접 약쌍을 사용한 수면행동 실험이 있고, 신경전달물질 분석이 있으며, serum metabolomics와 후속 gut microbiota·SCFA 연구까지 연결됐기 때문입니다.
다만 아직 해결되지 않은 문제가 있습니다.
첫째, 산조인과 원지의 어느 성분 조합이 병용효과를 실제로 만드는지는 확정되지 않았습니다.
2020년 Luo 등의 연구에서 EI30 분획에는 LC-MS로 11개 주요 화합물이 확인됐고, 별도 정량에서는 spinosin이 1.61%, senegenin이 0.61%였지만 jujuboside A는 해당 분획에서 검출되지 않았습니다. 따라서 산조인 saponin+원지 saponin이라는 단순한 조합으로 효과를 설명할 수 없습니다. Luo H et al. BMC Complementary Medicine and Therapies. 2020;20:206.
둘째, 2024년 Ren 등의 장내미생물 연구에서 균 구성·대사체·SCFA와 약효 지표 사이의 상관관계는 확인됐지만, 특정 장내미생물을 제거하거나 이식했을 때 약효가 사라지는지를 확인하는 인과성 실험까지 제시된 것은 아닙니다. 따라서 장내미생물이 수면효과의 필수 원인이라고 단정하기에는 이릅니다.
셋째, 현재 핵심근거는 전임상 동물연구입니다.
사람에서 산조인+원지 약쌍만을 표준화해서 투여하고 polysomnography, sleep latency, total sleep time, 혈중 성분 PK, microbiome을 동시에 측정한 고품질 임상시험은 아직 이 기전을 확정할 만큼 축적돼 있지 않습니다.
이번 글에 대한 개인적인 생각
근거 수준: B에 가까운 전임상 근거
직접 약쌍을 사용한 행동·신경전달물질·metabolomics·microbiome 연구가 있다는 점은 강점입니다.
그러나 사람 임상근거와 특정 성분 간 직접 시너지, 장내미생물의 인과성은 아직 부족합니다.
따라서 산조인+원지를 전통적인 상수·상사적 배합의 현대적 후보사례로 볼 수는 있지만, 두 약재가 특정 수용체에서 분자적으로 시너지를 낸다고 확정해서는 안 됩니다.
안전성에 관해서
산조인과 원지는 천연물이라는 이유만으로 무조건 안전하다고 볼 수 없습니다.
특히 수면제·항불안제·진정 작용을 가진 의약품을 복용하는 사람이 생약을 추가하는 경우에는 진정효과가 중첩될 가능성을 고려해야 합니다.
이 글에 나온 동물실험 용량이나 추출분획의 용량은 사람의 복용량으로 환산해 자가복용에 사용하는 자료가 아닙니다.
참고문헌
- Luo H, Sun SJ, Wang Y, Wang YL. Revealing the sedative-hypnotic effect of the extracts of herb pair Semen Ziziphi spinosae and Radix Polygalae and related mechanisms through experiments and metabolomics approach. BMC Complementary Medicine and Therapies. 2020;20(1):206. DOI: 10.1186/s12906-020-03000-8. PMID: 32615973.
- Ren H, Kong X, Zhang Y, Deng F, Li J, Zhao F, Li P, Pei K, Tan J, Cheng Y, Wang Y, Zhang L, Wang Y, Hao X. The therapeutic potential of Ziziphi Spinosae Semen and Polygalae Radix in insomnia management: Insights from gut microbiota and serum metabolomics techniques. Journal of Ethnopharmacology. 2024;330:118255. DOI: 10.1016/j.jep.2024.118255. PMID: 38670402.
- Wang LE, Cui XY, Cui SY, Cao JX, Zhang J, Zhang YH, Zhang QY, Bai YJ, Zhao YY. Potentiating effect of spinosin, a C-glycoside flavonoid of Semen Ziziphi spinosae, on pentobarbital-induced sleep may be related to postsynaptic 5-HT1A receptors. Phytomedicine. 2010;17(6):404-409. DOI: 10.1016/j.phymed.2010.01.014. PMID: 20171860.
- Cao Q, Jiang Y, Cui SY, Tu PF, Chen YM, Ma XL, Cui XY, Huang YL, Ding H, Song JZ, Yu B, Sheng ZF, Wang ZJ, Xu YP, Yang G, Ye H, Hu X, Zhang YH. Tenuifolin, a saponin derived from Radix Polygalae, exhibits sleep-enhancing effects in mice. Phytomedicine. 2016;23(14):1797-1805. DOI: 10.1016/j.phymed.2016.10.015. PMID: 27912882.
- Lee CI, Han JY, Hong JT, Oh KW. 3,4,5-Trimethoxycinnamic acid (TMCA), one of the constituents of Polygalae Radix enhances pentobarbital-induced sleeping behaviors via GABAergic systems in mice. Archives of Pharmacal Research. 2013;36(10):1244-1251. DOI: 10.1007/s12272-013-0167-6. PMID: 23852644.
20번 예고
다음에는 수면에서 벗어나 어지럼·흥분·혈압을 함께 다루는 약쌍으로 이동합니다.
천마 덩이줄기(천마)+조구등 줄기(조구등)입니다.
천마의 gastrodin과 조구등의 rhynchophylline은 완전히 다른 성분인데, 두 약재를 함께 사용하면 단순히 약효가 합쳐지는 것만이 아니라 일부 성분의 Cmax와 AUC 같은 약동학 자체가 달라지는 연구가 있습니다.
20번에서는 천마+조구등을 통해 상수·상사라는 전통적인 도움 관계가 실제로는 뇌 흥분 조절 + 혈관 반응 + 약물 흡수·노출 변화가 함께 일어나는 현상인지 살펴보겠습니다.
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