단삼과 삼칠을 같이 쓰면 혈액순환 효과가 그냥 더해질까?
단삼과 삼칠을 같이 쓰면 혈액순환 효과가 그냥 더해질까?
시험관에서는 없던 시너지가 몸속에서 나타난 이유
단삼과 삼칠은 모두 혈액순환과 심혈관계 질환을 이야기할 때 자주 등장합니다.
그래서 두 약재를 같이 사용하면 비슷한 효과가 단순히 더해질 것이라고 생각하기 쉽습니다.
그런데 실제 연구결과는 그렇게 단순하지 않습니다.
시험관에서 혈소판만 놓고 보면 두 성분군을 합쳐도 특별한 상승효과가 없었습니다. 그런데 살아 있는 쥐에게 투여하자 같은 조합에서 시너지 효과가 나타났습니다.
더 이상한 결과도 있습니다.
쥐의 장 조직만 떼어 분석했을 때는 단삼과 삼칠을 같이 쓰면 주요 성분의 장 흡수가 증가했습니다. 반면 비글견에게 실제로 먹인 연구에서는 일부 성분의 혈중 Cmax와 AUC가 오히려 감소했습니다.
같은 약쌍인데 왜 장에서는 흡수가 증가하고 혈액에서는 노출이 감소할까요?
이 모순처럼 보이는 결과가 오히려 한약 배합이론을 현대 약리학으로 이해하는 핵심입니다.
1. 같은 '혈액순환 약재'라도 화학적으로는 전혀 다르다
단삼 뿌리(단삼·Salvia miltiorrhiza)는 크게 두 종류의 성분군으로 나눠 볼 수 있습니다.
물에 비교적 잘 녹는 phenolic acid 계열에는 danshensu, salvianolic acid A, salvianolic acid B, rosmarinic acid, lithospermic acid 등이 있습니다.
반면 지용성 성분에는 tanshinone I, tanshinone IIA, cryptotanshinone, dihydrotanshinone 등이 있습니다.
즉 단삼 한 약재 안에서도 물에 잘 녹는 성분과 지용성 성분의 약동학이 서로 다릅니다.
삼칠 뿌리(삼칠·Panax notoginseng)는 전혀 다른 화학적 특징을 가집니다. 대표성분은 saponin 계열인 notoginsenoside R1, ginsenoside Rg1, ginsenoside Rb1, ginsenoside Rd 등입니다.
따라서 단삼+삼칠은 동일한 화학물질을 두 배로 투여하는 조합이 아닙니다.
단삼의 phenolic acid·tanshinone 계열과 삼칠의 notoginsenoside·ginsenoside 계열이 서로 다른 표적과 체내 이동경로를 공유하면서 하나의 최종 심혈관 효과를 만드는 구조에 가깝습니다.
실제로 환자분들이 "단삼이랑 삼칠 같이 먹으면 뭐가 다른가요"라고 물으시면, 저는 이 성분표부터 짚어드리는 편입니다. 둘 다 혈액순환 약재로 묶여서 알려져 있지만 화학적으로는 전혀 다른 두 그룹이 만나는 조합이라는 걸 먼저 이해하셔야 뒤에 나오는 복잡한 결과들도 납득이 되거든요.
2. 시험관에서는 시너지가 없었는데 쥐에서는 생겼다
이 약쌍을 이해하는 데 핵심이 되는 연구가 있습니다.
Yao 등은 2008년 The American Journal of Chinese Medicine에서 단삼의 salvianolic acids(SA)와 삼칠의 notoginsengnosides(NG)가 ADP로 유도한 혈소판 응집에 어떤 영향을 주는지 비교했습니다.
먼저 시험관에서 platelet-rich plasma와 세척 혈소판을 이용했을 때 SA와 NG는 각각 혈소판 응집을 억제했습니다.
하지만 둘을 합쳤다고 해서 특별한 synergistic effect, 즉 상승효과가 나타난 것은 아니었습니다.
그런데 살아 있는 Sprague-Dawley 쥐에게 SA 또는 NG를 550 mg/kg/day씩 5일간 경구투여한 실험에서는 결과가 달라졌습니다.
특히 SA와 NG를 5:1 비율로 함께 사용했을 때 ADP 유도 혈소판 응집 억제에서 상승효과가 나타났습니다. Yao Y et al. The American Journal of Chinese Medicine. 2008;36(2):313-328.
이 결과가 중요한 이유가 있습니다. 시험관에서는 SA와 NG가 각각 혈소판을 억제하되 특별한 시너지는 없었는데, 살아 있는 몸에서는 흡수와 장·간 대사를 거쳐 혈중 성분분포가 달라지면서 5:1 비율에서만 혈소판 억제 상승효과가 나타났기 때문입니다.
즉 배합효과가 반드시 혈소판 수용체에서 직접 발생하는 것은 아닐 수 있습니다. 약동학 자체가 시너지를 만드는 원인이 될 수 있다는 뜻입니다.
3. 모든 삼칠 사포닌이 단삼 성분을 똑같이 돕는 것도 아니었다
단삼+삼칠을 단순히 phenolic acid+saponin 조합이라고 묶어 버리면 또 다른 차이를 놓칩니다.
Deng 등은 2015년 Journal of the Chinese Medical Association에서 단삼의 salvianolic acid B(SalB)와 삼칠의 ginsenoside Rg1·Rb1을 각각 순도 99% 이상의 단일성분으로 사용해 급성 심근경색 쥐 모델을 연구했습니다.
연구진은 좌전하행관상동맥을 결찰해 심근경색을 유도한 뒤 심장 수축기능과 경색면적을 측정했습니다.
SalB+Rg1 조합은 심장 수축기능을 개선했지만 SalB+Rb1 조합에서는 같은 효과가 나타나지 않았습니다. Deng Y et al. Journal of the Chinese Medical Association. 2015;78(2):114-120.
즉 단삼 성분 SalB와 삼칠 성분 Rg1은 효과가 있었지만, 같은 SalB와 삼칠 성분 Rb1은 같은 결과를 만들지 않았습니다.
이것은 한약 배합을 이해할 때 핵심적인 사례입니다. 삼칠에 사포닌이 들어 있으니 단삼 phenolic acid와 만나면 전부 시너지를 낸다는 식으로 설명할 수 없다는 뜻입니다. 분자 조합에 따라 역할이 다릅니다.
4. 장을 떼어 놓고 보니 네 성분의 투과가 모두 증가했다
그렇다면 배합이 흡수단계에도 영향을 줄까요?
Huang 등은 2016년 Biomedical Chromatography에서 rat intestinal tissue와 Ussing chamber를 이용해 단삼+삼칠의 장 흡수를 직접 분석했습니다.
측정한 성분은 salvianolic acid B, ginsenoside Rg1, ginsenoside Rb1, notoginsenoside R1 네 가지였습니다.
네 성분은 전반적으로 장 투과성이 낮았습니다. Salvianolic acid B는 소장에서 부위별 차이가 나타나 십이지장 < 공장 < 회장 순으로 흡수가 증가했습니다.
그런데 단삼 추출물과 삼칠 추출물을 함께 사용하자 공장에서 네 성분의 누적투과량 Q와 apparent permeability coefficient인 Papp가 모두 뚜렷하게 증가했습니다. Huang J et al. Biomedical Chromatography. 2016;30(12):1928-1934.
현대적으로 보면 단삼 단독은 SalB 장투과, 삼칠 단독은 Rg1·Rb1·R1 장투과를 만들지만, 단삼+삼칠을 함께 쓰면 장내 물리화학 환경 변화가 일어나 네 성분의 Papp가 늘고 장상피 통과가 증가하는 구조입니다.
이 결과만 보면 단삼과 삼칠을 같이 사용하면 혈중농도도 당연히 증가할 것처럼 보입니다. 하지만 실제 동물 전체에서는 꼭 그렇지 않았습니다.
5. 비글견에게 먹였더니 오히려 AUC가 내려간 성분도 있었다
Zhang, Song, Lu, Hang은 2010년 Acta Pharmaceutica Sinica에서 비글견에게 단삼 단독, 삼칠 단독, 단삼+삼칠 병용 현탁액을 경구투여한 뒤 LC-MS/MS로 혈중농도를 분석했습니다.
측정 대상은 danshensu, tanshinone IIA, cryptotanshinone, notoginsenoside R1, ginsenoside Rg1, ginsenoside Rb1이었습니다.
그 결과 병용군에서는 단독군과 비교해 danshensu, notoginsenoside R1, Rg1, Rb1의 Cmax와 AUC가 감소했습니다.
반대로 apparent clearance인 CLz/F와 apparent volume of distribution인 Vz/F는 증가하는 방향이었습니다.
Tanshinone IIA와 cryptotanshinone에서는 유의한 약동학 차이가 확인되지 않았습니다. Zhang SY et al. Acta Pharmaceutica Sinica. 2010;45(11):1433-1439. PMID 21361045.
앞의 장 조직실험과 비교하면 대조적입니다. 장 조직에서는 단삼+삼칠 병용 시 일부 성분의 Papp가 증가해 흡수가 늘어난 것으로 나타났는데, 살아 있는 비글견에서는 오히려 일부 성분의 Cmax·AUC가 줄어드는 결과가 나온 것입니다.
모순처럼 보이지만 실제로는 서로 다른 단계를 보고 있기 때문에 가능합니다. 장벽을 통과한 뒤에는 간 대사, 조직분포, 신장배설, 담즙배설, 혈장단백결합 등이 추가됩니다.
따라서 장 흡수 증가 = 혈중 AUC 증가라는 공식은 항상 성립하지 않습니다. 이것은 20번 천마+조구등에서도 중요했던 PK와 PD의 복잡성을 다시 보여 주는 사례입니다.
6. 혈전 모델에서는 '비율' 자체가 약효를 바꿨다
두 약재의 비율도 중요한 변수입니다.
Yin 등은 2020년 Chinese Medicine에서 phenylhydrazine으로 혈전을 유도한 zebrafish 모델을 이용해 단삼+삼칠의 여러 배합비를 비교했습니다.
LC-MS 분석에서는 약쌍 추출물에서 33개 성분을 잠정적으로 확인했습니다.
연구진이 여러 비율을 비교한 결과 단삼:삼칠 10:1 조합이 이 실험에서 가장 좋은 항혈전 효과를 나타냈습니다.
또 단삼에서 유래한 rosmarinic acid, lithospermic acid, salvianolic acid B가 zebrafish 혈전 모델에서 항혈전 활성을 보였습니다.
10:1 약쌍은 RT-qPCR에서 PKCα, PKCβ, fga, fgb, fgg, vWF 발현을 낮추는 방향도 나타냈습니다. Yin SJ et al. Chinese Medicine. 2020;15:35.
여기서 중요한 것은 10:1이 사람에게 최적의 임상 배합비라고 결론 내려서는 안 된다는 점입니다. 이것은 phenylhydrazine 유도 zebrafish 혈전모델에서의 최적비율입니다.
하지만 적어도 배합이론에서 왜 약재의 유무뿐 아니라 비율까지 중요하게 다뤘는지를 현대적으로 생각하게 해 주는 자료입니다.
7. 심근 허혈에서는 두 성분군이 서로 다른 단백질을 맡았다
상승효과를 설명하는 또 다른 방식은 두 약이 똑같은 표적을 두 번 억제하는 것이 아니라 서로 다른 문제를 나눠 처리하는 것입니다.
Yue 등은 2012년 Journal of Ethnopharmacology에서 쥐 심장의 관상동맥을 20분 동안 일시적으로 막은 뒤 재관류하는 ischemia-reperfusion 모델을 이용했습니다.
연구진은 단삼의 salvianolic acids(SA), 삼칠의 notoginsengnosides(NG), 그리고 두 성분군의 조합(CSN)을 비교했습니다.
SA와 NG 각각도 심근보호효과를 보였지만 두 성분군을 함께 사용한 CSN이 가장 좋은 보호효과를 나타냈습니다.
Proteomics 분석에서는 허혈·재관류 손상과 관련해 18개의 단백질 변화가 확인됐습니다. 이 단백질들은 에너지대사, 지질대사, 근육수축, heat-shock stress, 세포생존과 증식 같은 서로 다른 과정에 관여했습니다.
더 중요한 것은 SA와 NG가 조절하는 단백질 표적이 완전히 같지 않았다는 것입니다. 두 성분군의 결합은 서로 다른 표적군을 함께 조절했습니다. Yue QX et al. Journal of Ethnopharmacology. 2012;141(2):659-667.
즉 상수나 상사를 현대적으로 해석할 때, A약은 경로 1·2를, B약은 경로 3·4를 맡아 같은 최종 치료목표로 모이는 complementary pharmacology가 중요할 수 있습니다.
8. '혈액순환'이라고만 부르면 놓치는 대사 변화도 있다
단삼+삼칠 연구는 최근에는 혈소판이나 혈관에만 머물지 않습니다.
Tao 등은 2020년 Phytomedicine에서 isoproterenol 65 mg/kg을 이틀 연속 피하주사해 급성 심근허혈을 만든 Sprague-Dawley 쥐에게 단삼+삼칠 약쌍을 투여하고 serum lipidomics와 amino acid profile을 분석했습니다.
저용량 약쌍은 0.24 g/kg, 고용량은 0.96 g/kg으로 2주간 경구투여했습니다.
급성 심근허혈에서 증가했던 CK, CK-MB, LDH, cTn-I 같은 심근손상 관련 지표 가운데 일부가 약쌍 투여 후 정상화 방향으로 움직였고, TC·TG·HDL·LDL·VLDL·FFA 같은 지질대사 지표도 조절됐습니다.
또 lipidomics와 amino acid 분석 결과를 통해 단삼+삼칠의 보호효과가 지질대사와 아미노산대사의 동시 조절과 관련될 가능성이 제시됐습니다. Tao H et al. Phytomedicine. 2020;67:153162.
즉 전통적으로 한 단어로 표현했던 혈행 개선이라는 효과를 현대적으로 풀면 혈소판, 응고계, 혈관내피, 심근에너지대사, 지질대사, 아미노산대사가 동시에 들어올 수 있습니다.
9. 임상에서는 '둘을 섞으면 혈액이 더 묽어진다'고 설명하지 않는다
임상에서 단삼과 삼칠의 배합을 환자에게 설명해야 한다면 저는 두 약을 섞으면 혈액이 두 배로 묽어진다는 식으로 말하지 않는 것이 맞다고 봅니다.
실험실에서는 단삼·삼칠 성분군이 혈소판 응집을 억제했고, 특정 비율에서는 살아 있는 동물에서 상승효과도 관찰됐습니다.
하지만 그 상승효과는 시험관에서는 나타나지 않았고, 성분조합에 따라 SalB+Rg1은 효과가 있었지만 SalB+Rb1은 같은 결과가 나오지 않았습니다. 또한 장 조직에서는 흡수가 증가했지만 비글견 혈중에서는 일부 성분의 AUC가 오히려 감소했습니다.
따라서 단삼+삼칠을 가장 정확하게 표현하면 여러 심혈관 표적을 서로 보완하면서 동시에 일부 성분의 흡수·분포·대사를 바꾸는 복합 약쌍에 가깝습니다.
특히 항혈소판제나 항응고제 등을 복용하는 사람에게는 한약재도 상호작용 가능성을 고려해야 하므로, 동물의 항혈전 실험결과를 근거로 자가 배합하는 것은 적절하지 않습니다.
처음 생각과 실제 결과가 갈라진 네 지점
이 약쌍을 다루면서 가장 자주 어긋난 지점은 네 가지였습니다.
혈액순환 약재 두 개니까 효과가 그냥 더해질 거라 생각했지만, 실제로는 표적과 성분 역할이 서로 달랐습니다.
시험관에서 시너지가 있으면 몸에서도 있을 거라 생각했지만, 시험관에서는 시너지가 없다가 쥐에서는 5:1 비율에서만 나타났습니다.
장 흡수가 늘면 혈중농도도 늘 거라 생각했지만, 장 조직에서는 투과율이 올랐어도 비글견 혈중에서는 일부 성분의 AUC가 오히려 줄었습니다.
그리고 삼칠의 사포닌이라면 다 단삼을 비슷하게 도울 거라 생각했지만, SalB+Rg1과 SalB+Rb1의 결과는 전혀 달랐습니다.
이 약쌍은 이 시리즈에서 실제 약쌍·성분군을 직접 비교한 혈소판 연구, 장흡수 연구, 비글견 약동학 연구, zebrafish 혈전 연구, 심근경색·허혈재관류 동물실험, proteomics·lipidomics 연구까지 갖추고 있어 근거가 비교적 직접적인 편입니다. 굳이 등급을 매기면 A에 가까운 전임상 근거로 볼 수 있습니다.
다만 사람에서 최적 배합비나 특정 성분의 AUC 변화, 심혈관 임상효과까지 같은 기전으로 입증됐다는 뜻은 아닙니다. 이 약쌍에서 가장 중요한 결론은 '상승작용'이라는 결과 자체보다, 그 상승작용이 흡수·대사·표적분담에 따라 조건부로 나타난다는 사실입니다.
참고문헌
- Yao Y, Wu WY, Liu AH, Deng SS, Bi KS, Liu X, Guo DA. Interaction of salvianolic acids and notoginsengnosides in inhibition of ADP-induced platelet aggregation. The American Journal of Chinese Medicine. 2008;36(2):313-328. DOI: 10.1142/S0192415X08005795. PMID: 18457363.
- Huang J, Zhang J, Bai J, Xu W, Wu D, Qiu X. LC-MS/MS determination and interaction of the main components from the traditional Chinese drug pair Danshen-Sanqi based on rat intestinal absorption. Biomedical Chromatography. 2016;30(12):1928-1934. DOI: 10.1002/bmc.3768. PMID: 27228090.
- Zhang SY, Song M, Lu JG, Hang TJ. Effects of combination of Salvia miltiorrhiza and Panax notoginseng on the pharmacokinetics of their major bioactive components in Beagle dog. Acta Pharmaceutica Sinica. 2010;45(11):1433-1439. PMID: 21361045.
- Yue QX, Xie FB, Song XY, Wu WY, Jiang BH, Guan SH, Yang M, Liu X, Guo DA. Proteomic studies on protective effects of salvianolic acids, notoginsengnosides and combination of salvianolic acids and notoginsengnosides against cardiac ischemic-reperfusion injury. Journal of Ethnopharmacology. 2012;141(2):659-667. DOI: 10.1016/j.jep.2011.08.044. PMID: 21903157.
- Deng Y, Zhang T, Teng F, et al. Ginsenoside Rg1 and Rb1, in combination with salvianolic acid B, play different roles in myocardial infarction in rats. Journal of the Chinese Medical Association. 2015;78(2):114-120. DOI: 10.1016/j.jcma.2014.10.001. PMID: 25476150.
- Yin SJ, Luo YQ, Zhao CP, Chen H, Zhong ZF, Wang S, Wang YT, Yang FQ. Antithrombotic effect and action mechanism of Salvia miltiorrhiza and Panax notoginseng herbal pair on the zebrafish. Chinese Medicine. 2020;15:35. DOI: 10.1186/s13020-020-00316-y. PMID: 32322295.
- Tao H, Yang X, Wang W, et al. Regulation of serum lipidomics and amino acid profiles of rats with acute myocardial ischemia by Salvia miltiorrhiza and Panax notoginseng herb pair. Phytomedicine. 2020;67:153162. DOI: 10.1016/j.phymed.2019.153162. PMID: 31955134.
22번 예고
다음에는 심장에서 조금 더 직접적으로 혈액 자체를 들여다봅니다.
복숭아씨(도인)+홍화 꽃(홍화)입니다.
두 약재는 전통적으로 어혈을 풀기 위해 자주 함께 사용돼 왔습니다.
그런데 현대적으로 보면 도인의 amygdalin 계열과 홍화의 hydroxysafflor yellow A는 화학구조부터 전혀 다릅니다.
22번에서는 두 약재를 실제로 병용한 연구에서 혈소판 응집, 혈액점도, 응고지표가 어떻게 달라졌는지, 그리고 효과가 강해지는 것과 출혈위험이 높아지는 것을 어떻게 구분해야 하는지를 살펴보겠습니다.